Caracterización electrofisiológica de nuevos moduladores selectivos de KChIP3

Abstract

DREAM, también denominada calsenilina o KChIP3, es una proteína sensora de calcio que regula diferentes genes tras su unión a los sitios DRE del DNA. Fuera del núcleo, DREAM regula diversas funciones celulares mediante su unión a múltiples proteínas, una de las cuales es el canal Kv4.3. Los canales Kv4.3 generan, tras su unión a diferentes subunidades moduladoras, una corriente rápida y transitoria de salida de potasio. En el corazón, los canales Kv4.3 se unen a las subunidades KChIP2 generando la Ito1, que es una de las principales corrientes repolarizantes cardiacas. En neuronas, se asocian a KChIP1 o KChIP3 y generan la IA, que está implicada en funciones muy especializadas como el aprendizaje, la memoria y el comportamiento. En este trabajo, describimos los efectos electrofisiológicos sobre canales Kv4.3 y Kv4.3+KChIP3 expresados en células CHO, de nuevos compuestos diseñados para unirse a KChIP3 con alta afinidad. PC342 inhibió en mayor grado Kv4.3 que Kv4.3+KChIP3, mientras que PC332 y PC358 produjeron una mayor inhibición de la corriente Kv4.3+KChIP3. El bloqueo de los canales inducido por PC332 y PC358 fue tiempo- y voltaje-dependiente, consistente con una unión preferencial a un estado pre-abierto. Así pues, PC332 y PC358 podrían representar un buen punto de partida para el desarrollo de nuevos fármacos que modulen selectivamente la actividad eléctrica neuronal en diferentes poblaciones de neuronas.