Caracterización del significado funcional de la muerte neural temprana. Procesos de modificación del material genético durante el desarrollo de la retina del ratón

Abstract

El sistema nervioso es un tejido de elevada complejidad, tanto en lo que concierne a los múltiples tipos celulares que lo conforman como a la intrincada red de interconexiones que soporta su sofisticada función. Toda esa diversidad se genera durante el desarrollo, a partir de un neuroepitelio aparentemente indiferenciado formado por células proliferativas multipotentes. Éstas pasan por estadios secuenciales de célula madre neural, progenitor neural, neuroblasto o glioblasto, hasta que finalmente se convierten en neuronas y células de la glía maduras. Así pues, procesos como la proliferación, la diferenciación, la migración y el crecimiento axonal y dendrítico son fundamentales para generar la arquitectura del sistema nervioso y de los circu itos neuronales. El control de estos procesos celulares depende, como cualquier otro proceso biológico, de un balance preciso entre señales intrínsecas a la propia célula y señales extrínsecas procedentes de las células vecinas y la matriz extracelul ar. Sin embargo, los mecanismos concretos de control que llevan a las células neuroepiteliales a generar tal diversidad aún no están bien descritos (Cremisi et al 2003, Valenciano et al 2008). La muerte celular programada es un proceso fisiológico fu ndamental para la correcta morfogénesis y funcionalidad del sistema nervioso central. Este fenómeno es especialmente relevante en neuronas de proyección, según postula la teoría neurotrófica, pero también afecta a otros tipos de neuronas y células de la glía (Kuan et al 2000; Roth and D¿Sa, 2001; Davies, 2003; Buss et al, 2006). Además, en etapas tempranas del desarrollo, el sistema nervioso está sujeto a distintas fases de muerte celular que afectan a células proliferativas y a neuroblastos y g lioblastos recién diferenciados (de la Rosa and de Pablo, 2000; Yeo and Gautier, 2004; Boya and de la Rosa, 2005; Valenciano et al, 2008). Aunque este proceso de muerte neural temprana, mucho menos estudiado, está siendo aceptado por la comunidad ci entífica (Davies, 2003), sus implicaciones fisiológicas y funcionales se desconocen. Uno de los procesos que desencadena la apoptosis, el fenotipo más frecuente de muerte celular programada durante el desarrollo del sistema nervioso, es la generación de lesiones en el DNA. En concreto, las lesiones que afectan a las dos hebras del DNA son las que más comprometen la viabilidad celular. El presente trabajo se basa en las observaciones obtenidas en ratones nulos para diversos genes de reparación de