Study on the role of inhibition on granule cells of the dentate gyrus in the propagation of activity and computation in the hippocampus

Abstract

[ES] Los registros electrofisiológicos en el hipocampo han revelado un estrecho control de las interneuronas inhibitorias sobre las Células Granulares (CG), las principales neuronas excitatorias del Giro Dentado (GD). Este equilibrio entre excitación e inhibición es crucial para la transmisión de información y probablemente depende de la plasticidad sináptica inhibitoria. Experimentos anteriores han demostrado que la Potenciación a Largo Plazo (LTP) de la Vía Perforante, no sólo potencia las sinapsis glutamatérgicas sino que también disminuye la inhibición feed-forward en el GD, facilitando la propagación de la actividad en el circuito. Para investigar este fenómeno, construimos un modelo computacional poblacional en el que las neuronas se describen mediante las ecuaciones de Izhikevich. El modelo contenía los elementos mínimos necesarios para reproducir la dinámica neuronal reportada experimentalmente en el GD. Los resultados obtenidos de la integración numérica de las ecuaciones del modelo, antes y después de la inducción de la LTP, apoyan la observación experimental contra intuitiva de una depresión sináptica inducida por la LTP de la conexión inhibitoria de avance. Encontramos que la LTP aumenta la eficiencia de la entrada glutamatérgica para reclutar la red inhibitoria de la región Hilar, resultando en una reducción media de la actividad de la población de células Basket. Las predicciones del modelo fueron apoyadas electrofisiológicamente en ratones, en una preparación in vitro de registros intracelulares después de la inducción de LTP in vivo. Además, encontramos que la LTP disminuyó preferentemente las entradas inhibitorias perisomáticas sin afectar a las entradas dendríticas distales. Las posibles implicaciones funcionales del desequilibrio dendrítico/perisomático inducido por la LTP se investigaron más a fondo utilizando un modelo computacional detallado de las CG. En general, nuestros hallazgos sugieren que la LTP reequilibra la red inhibitoria en el GD, lo que resulta en una reducción del control estricto de las células Basket sobre el disparo de los CGs, aumentando el disparo de ráfagas y la fiabilidad en respuesta a un patrón de entrada constante. Como consecuencia, la transmisión de información a CA3 se ve reforzada sin afectar a la separación de patrones. En general, el resultado de esta tesis apoya un mecanismo de red operado por la plasticidad sináptica y basado en la regulación de la inhibición perisomática en las CGs para controlar la transmisión de información en el hipocampo.

[CA] Els registres electrofisiològics a l'hipocamp han revelat un estret control de les interneurones inhibitòries sobre les Cèl·lules Granulars (CG), les principals neurones excitatòries de Giro Dentat (GD). Aquest equilibri entre excitació i inhibició és crucial per a la transmissió d'informació i probablement depèn de la plasticitat sinàptica inhibitòria. Experiments anteriors han demostrat que la Potenciació a Llarg Termini (LTP) de la Via Perforant, no només potencia les sinapsis glutamatèrgiques sinó que també disminueix la inhibició feed-forward al GD, facilitant la propagació de l'activitat en el circuit. Per investigar aquest fenomen, vam construir un model computacional poblacional en el qual les neurones es descriuen mitjançant les equacions d’ Izhikevich. El model contenia els elements mínims necessaris per a reproduir la dinàmica neuronal reportada experimentalment en el GD. Els resultats obtinguts de la integració numèrica de les equacions de el model, abans i després de la inducció de la LTP, donen suport a la observació experimental contra intuïtiva d'una depressió sinàptica induïda per la LTP de la connexió inhibitòria d'avanç. Trobem que la LTP augmenta l'eficiència de l'entrada glutamatèrgica per reclutar la xarxa inhibitòria de la regió Hilar, resultant en una reducció mitjana de l'activitat de la població de cèl·lules Basket. Les prediccions del model van ser recolzades electrofisiològicament en ratolins, en una preparació in vitro de registres intracel·lulars després de la inducció de LTP in vivo. A més, trobem que la LTP va disminuir preferentment les entrades inhibitòries perisomàtiques sense afectar les entrades dendrítiques distals. Les possibles implicacions funcionals del desequilibri dendrític/perisomàtic induït per la LTP es van investigar més a fons utilitzant un model computacional detallat de les CG. En general, els nostres troballes suggereixen que la LTP reequilibra la xarxa inhibitòria al GD, el que resulta en una reducció del control estricte de les cèl·lules Basket sobre el tir dels CGs, augmentant el tret de ràfegues i la fiabilitat en resposta a un patró d'entrada constant. Com a conseqüència, la transmissió d'informació a CA3 es veu reforçada sense afectar la separació de patrons. En general, el resultat d'aquesta tesi dóna suport a un mecanisme de xarxa operat per la plasticitat sinàptica i basat en la regulació de la inhibició perisomàtica a les CGs per controlar la transmissió d'informació en l'hipocamp.

[EN] Electrophysiological recordings in the hippocampus have revealed a tight control of inhibitory interneurons over the Granule Cells (GC), the principal excitatory neurons of the Dentate Gyrus (DG). This excitation/inhibition balance is crucial for information transmission and likely relies on inhibitory synaptic plasticity. Previous experiments have shown that Long-Term Potentiation (LTP) of the Perforant Pathway, not only potentiates glutamatergic synapses but also decreases feed-forward inhibition in the DG, facilitating activity propagation in the circuit. To investigate this phenomenon, we built a population computational model where neurons were described by Izhikevich's equations. The model contained the minimal elements required to reproduce the neuronal dynamics reported experimentally in the DG. The results obtained from the numerical integration of the model equations, before and after LTP induction, support the counterintuitive experimental observation of an LTP-induced synaptic depression of the feed-forward inhibitory connection. We find that LTP increases the efficiency of the glutamatergic input to recruit the inhibitory network of the hilar region, resulting in an average reduction of the basket cell population activity. The predictions of the model were supported electrophysiologically in mice, in an in vitro preparation of intracellular patch-clamp recordings after in vivo LTP induction. Furthermore, we found that LTP preferentially decreased perisomatic inhibitory inputs without affecting distal dendritic inputs. The potential functional implications of the found dendritic/perisomatic imbalance induced by LTP was further investigated using a detailed computational model of GCs. Overall, our findings suggest that LTP rebalance the inhibitory network in the DG resulting in a reduction in the tight control of basket cells over GCs firing, increasing burst firing and reliability in response to a constant input pattern. As a consequence, information transmission to CA3 is enhanced without affecting pattern separation. Overall, the result of this thesis support a network mechanism operated by synaptic plasticity and based on the regulation of perisomatic inhibition in GCs to control information transmission in the hippocampus.