Papel de la reducción de histonas en la protección de los telómeros durante la pre-senescencia

Abstract

Los telómeros son estructuras nucleoproteícas cuya función principal es evitar que los extremos de los cromosomas sean reconocidos como roturas en el ADN y sean procesados por las maquinarias de checkpoints y reparación, dando lugar a paradas en el ciclo celular y reordenamientos genómicos. Debido a la replicación semiconservativa de los telómeros, estos se acortan tras cada ciclo de replicación. Para evitarlo, las células expresan una transcriptasa reversa, la telomerasa, que extiende las repeticiones teloméricas, y mantiene la longitud de los telómeros. A pesar de que los telómeros evitan que lo extremos sean considerados como DSBs, muchas de las proteínas implicadas en su homeostasis son proteínas de las propias maquinarias de checkpoints y reparación. Por ello, las células regulan la unión y actividad de dichas proteínas, que son esenciales para el mantenimiento de los telómeros y evitan la activación involuntaria de la respuesta de daños en el ADN. Un ejemplo son las proteínas Mec1 y Tel1, homólogos en Saccharomyces cerevisiae de los genes supresores de tumores ATR y ATM, respectivamente. Mec1 y Tel1 son las principales quinasas de los checkpoint de daños en el ADN, con papeles específicos y redundantes en muchos procesos relacionados con la integridad genómica, como la señalización de DSBs. Además poseen funciones específicas en los telómeros, ya que Tel1 es fundamental en el reclutamiento de la telomerasa a telómeros cortos, apoyada por Mec1. La expresión de la telomerasa es reprimida en muchos tejidos de organismos multicelulares. Esto produce a una erosión continua de los telómeros que conduce a un arresto irreversible del ciclo celular, conocido como senescencia replicativa y considerado como un mecanismo de supresión de tumores. Específicamente, Mec1 transduce la señal que activa la senescencia en células carentes de telomerasa cuando los telómeros alcanzan una longitud crítica. Sin embargo, una entrada prematura en senescencia puede afectar a la homeostasis de los tejidos, por lo que las células están dotadas con mecanismos para mantener su estado proliferativo con telómeros cortos. En esta respuesta destacan los genes ATM y ATR, los cuales previenen la formación de fusiones teloméricas durante la pre-senescencia, evitando la subsiguiente inestabilidad genética asociada a ciclos de rotura-fusión-puente. A pesar de la importancia de entender cómo la inestabilidad genética se acumula en ausencia de estos dos genes, los mecanismos mediante los cuales ATR y ATM llevan a cabo este papel de protección telomérica apenas se conocen. En esta tesis demostramos que las T-TFs en células mec1Δ tel1Δ pueden ser suprimidas induciendo una reducción en los niveles celulares de histonas.