Papel de la helicasa UAP56/DDX39B y otros factores asociados al metabolismo del ARN en la integridad del genoma

Abstract

Para la transmisión fidedigna de la información genética es indispensable preservar la integridad del genoma. Las células han desarrollado procesos complejos altamente regulados que velan por la estabilidad del mismo, evitando o resolviendo problemas que puedan comprometerla. La causa de dicha inestabilidad genética no sólo radica en la acción de agentes genotóxicos externos, sino también en aquellos derivados del propio metabolismo celular, resultado de fallos en los propios procesos endógenos de la célula como la transcripción, replicación y recombinación. La manifestación de la inestabilidad genética se presenta generalmente en forma de mutaciones y reordenaciones cromosómicas, características asociadas a la predisposición a envejecimiento y procesos tumorales. Paradójicamente, uno de los procesos más esenciales para la supervivencia de la célula, la transcripción, puede constituir a su vez una de las fuentes más importantes de inestabilidad genética. Esto se debe principalmente a la aparición de ADN de cadena sencilla durante su desarrollo, que es más susceptible a sufrir daños que el ADN de doble cadena. Asimismo, la propia maquinaria de transcripción puede suponer un obstáculo para otro proceso esencial en la célula como es la replicación, pudiendo derivar todo ello en un aumento de roturas y recombinación en el ADN. Durante la transcripción, el ARN naciente puede hibridar con la hebra molde de ADN, de manera que la hebra no transcrita se mantiene en forma de cadena sencilla. Estas estructuras generadas se conocen como bucles R (R loops) y están compuestos por un híbrido de ADNARN y la cadena sencilla de ADN desplazada. Si bien se ha demostrado que los R loops pueden desempeñar funciones fisiológicas importantes, cuando se forman o acumulan de manera incontrolada pueden suponer una amenaza para la integridad del genoma.