Synthesis of cysteine analogues in enantiopure form

Abstract

La cisteína es un α-aminoácido proteinogénico, no esencial, presente en el organismo. La importancia de este aminoácido reside en sus propiedades antioxidantes y su presencia en la estructura de moléculas como el glutatión y lantionina, entre otros muchos péptidos de interés biológico e industrial. El glutatión es un tripéptido, cuya función principal es reducir los radicales peróxido que se generan en el organismo, por ello es considerado un potente antioxidante natural, mientras que la lantionina es un bis-aminoácido componente de los lantiobióticos, una familia de péptidos antimicrobianos. Una estrategia habitual para mejorar las propiedades de los péptidos es la introducción de aminoácidos modificados que confieran rigidez a su estructura secundaria. En este sentido, las modificaciones que se pueden realizar en la cadena lateral de la cisteína se pueden englobar en 7 grandes grupos. Esta tesis se ha centrado en la síntesis de derivados cíclicos de L-cisteína de forma enantioméricamente pura que incorporen ciclos de diferente tamaño y naturaleza química entre las posiciones α y β. Dichas cisteínas modificadas podrían ser introducidas en moléculas bioactivas, con el objetivo final de mejorar sus propiedades biológicas. Por ello, se llevó a cabo el diseño y optimización de una metodología sintética que permitiese acceder de una manera sencilla y en pocos pasos sintéticos a la obtención de dehidrocisteinas homoquirales y enantioméricamente puras que pudieran ser, a priori, sustratos versátiles sobre los que llevar a cabo reacciones de cicloadición. En este sentido, se consiguió optimizar una ruta sintética para la obtención de tiazolinas homoquirales, enantiopuras y en escala de multigramos, con diferentes estados de oxidación en su átomo de azufre, como equivalentes sintéticos de dehidrocisteína. Dichas tiazolinas fueron empleadas como sustratos de partida en reacciones de cicloadición 1,3-dipolar con diazoalcanos,4 nitronas e iluros de azometino y en reacciones de cicloadición Diels-Alder con dienos con el fin de obtener análogos de cisteínas que incorporasen distintos ciclos (ciclopropilos, isoxazolidinas, prolinas y ciclohexilos) entre las posiciones α y β. La elevada reactividad de los sustratos de partida con el átomo de azufre oxidado se debe al efecto electrón atractor del grupo sulfinilo y sulfonilo. Por otra parte, la excelente diastereoselectividad observada es promovida por el grupo terc-butilo que bloquea la cara Re,Si del doble enlace durante las reacciones de cicloadición. Por tanto, en esta ruta sintética cobra gran importancia el fenómeno de autoreproducción de la quiralidad de Seebach. Los cicloaductos obtenidos mediante reacción de cicloadición de la tiazolina que incorpora un grupo sulfinilo y distintos dienos, tras la secuencia sintética de hidrogenación del doble enlace, reducción del grupo sulfinilo a tioéter, desprotección de los grupos protectores de las funciones carboxilo y amino y apertura del anillo de tiazolina permitieron acceder a cisteínas modificadas en su forma oxídada, cistina (puente disulfuro), que incorporan anillos de 6

miembros entre las posiciones α y β. Por último, la cistína que incorpora un ciclohexano en su cadena lateral fue empleada para la preparación de una lantionina modificada enantioméricamente pura, y para la obtención un dipéptido precursor de glutationes modificados. Por lo tanto, en la presenta tesis se ha desarrollado una metodología competitiva para la obtención de derivados cíclicos homoquirales de L-cisteína empleando como sustratos de partida tiazolinas enantioméricamente puras y se ha desarrollado así mismo un procedimiento sintético para obtener péptidos y lantioninas a partir de las cisteínas modificadas obtenidas.