English   español  
Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10261/83431
Share/Impact:
Statistics
logo share SHARE   Add this article to your Mendeley library MendeleyBASE
Visualizar otros formatos: MARC | Dublin Core | RDF | ORE | MODS | METS | DIDL
Exportar a otros formatos:
Title

Participació de la Catepsina B, la Catepsina D i l'esfingomielinasa àcida en la fibrosi hepàtica

AuthorsMoles, Anna
AdvisorMarí, Montserrat ; Fernández-Checa, José C.
Issue Date2009
AbstractLa fibrosi hepàtica representa un gran problema mèdic amb una taxa significativa de mortalitat i morbiditat. La fibrosi hepàtica es defineix com una resposta de tancament de ferida davant d'una varietat d'estímuls crònics. Es caracteritza per una excessiva deposició de proteïnes de la matriu extracel·lular que finalment condueix a la cirrosi hepàtica i la fallida total del fetge. Les cèl·lules estelades hepàtiques (CEH) són el principal tipus cel·lular responsable de la fibrosi hepàtica. En les hepatopatíes cròniques, les CEH pateixen una transformació fenotípica a un fenotip similar al miofibroblast, que és el responsable de la sobreproducció de proteïnes de la matriu extracel·lular. Així doncs, l'objectiu global d'aquesta tesi va ser caracteritzar la contribució de la Catepsina B, la Catepsina D i l'Esfingomielinasa Àcida al fenotip d'activació de les CEH i al procés de fibrosi hepàtica. L'expressió de la Catepsina B (CtsB), la Catepsina D (CtsD) i l'ASMasa és quasi negligible en les CEH quiescents, però augmenta al llarg del procés de transdiferenciació de les CEH. Aquest augment és paral·lel a l'increment de α- actina de múscul llis (α-SMA) i factor de creixement transformant β (TGF-β) com a marcadors del procés d'activació de les CEH. Ambdues catepsines són necessàries per la transdiferenciació de les CEH a miofibroblasts, ja que la seva inhibició resulta en una disminució de la proliferació cel·lular i de l'expressió de marcadors fenotípics d'activació de les CEH activades. Per altra banda, la inhibició tant farmacològica com genètica de la ASMasa resulta en la disminució de l'expressió de la CtsB i la CtsD, així com de l' α-SMA. Aquest fenomen no s'observa a la inversa, es a dir, la inhibició de les catepsines no provoca una disminució de la activitat ASMasa. Aquest fet reflexa una jerarquia entre l'ASMasa i les catepsines, on l'ASMasa estaria per sobre de les catepsines en una possible ruta de senyalització. Es van obtenir resultats similars tant en CEH de ratolí com en la línia cel·lular de CEH humanes LX2. A més, la inhibició de la CtsB resulta en la disminució de la fosforilació d'AKT induïda per PDGF-BB, principal estímul mitogénic d'aquestes cèl·lules. Per altra banda, la inhibició de l'ASMasa provoca a la seva vegada una disminució de la CtsB i en conseqüència un efecte idèntic al anteriorment descrit, sobre la fosforilació d'AKT. Aquest fet reforça la idea d'una relació íntima entre ambdós enzims. En el model in vivo de fibrogènesi hepàtica per administració de CCl4 s'observa com l'augment de l'expressió de la CtsB es dóna específicament en CEH però no en hepatòcits. La inhibició farmacològica de la CtsB en aquest model provoca una disminució de la inflamació induïda pel CCl4, de l'activació de les CEH i de la deposició de col·lagen. Tots els resultats d'aquesta tesi posen en rellevància el paper fonamental de les catepsines i l'ASMasa en l'activació de les CEH, suggerint aquests enzims com a possibles dianes terapèutiques pel tractament de la fibrosi hepàtica.
DescriptionMemòria per optar al títol de doctora per la Universitat de Barcelona, Facultat de Medicina, Departament de Biologia Cel·lular, Immunologia i Neurociències (Programa de doctorat de Biologia cel·lular i Anatomia Patòlogia).-- Treball realitzat departament de Mort i Proliferació Cel·lular de l'Institut d'Investigacions Biomèdiques de Barcelona, Consell Superior d'Investigacions Científiques i a la Unitat de Fetge de l'Institut de Malalties Digestives, Hospital Clínic i Provincial, Institut d'Investigacions Biomèdiques August i Pi Sunyer.
URIhttp://hdl.handle.net/10261/83431
Appears in Collections:(IIBB) Tesis
Files in This Item:
File Description SizeFormat 
Catepsina.pdf8,44 MBUnknownView/Open
Show full item record
Review this work
 


WARNING: Items in Digital.CSIC are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.