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Title

Síntesis de nuevos glicósidos con actividad antitumoral y estudio del mecanismo de inhibición

AuthorsGarcía Álvarez, Isabel
AdvisorFernández-Mayoralas, Alfonso
KeywordsSíntesis de glicósidos
Glucosamina
Inhibidores naturales
Inhibidores sintéticos
Modificaciones en C-2
Actividad antitumoral
Issue Date7-Oct-2008
AbstractSe han sintetizado nuevos glicósidos derivados de glucosamina que han sido evaluados como inhibidores del crecimiento de gliomas y melanomas. Los compuestos presentan cadenas hidrocarbonadas de diferente longitud, con o sin un grupo aromático, en posiciones 1 y 2 de la glucosamina. Adicionalmente pueden presentar un grupo alquilo hidroxilado en posición 6 y un grupo sulfato en posiciones 3 ó 6. • Se ha obtenido información sobre la relación estructura-actividad antitumoral de los glicósidos sintéticos. Cabe destacar que la actividad antimitótica está asociada a la presencia de un grupo oleilo o una cadena alquílica larga en posición C-1 del anillo de glucosamina. Uno de los glicósidos (IG-20) fue capaz de inhibir la división de células de melanoma humano con una ID50 por debajo de micromolar. La presencia de un grupo fenilo, por el contrario, dio lugar a una pérdida de la actividad antimitótica. • Se ha llevado a cabo el estudio del mecanismo de inhibición de los glicósidos antitumorales más activos bajo la hipótesis inicial de que actuasen alterando el metabolismo de gangliósidos. Los resultados mostraron que el glicósido GC-22 reduce ligeramente la producción total de gangliósidos en melanoma y glioma, y conduce a una acumulación de ceramida de forma moderada. Posteriormente, se llevó a cabo el estudio de los metabolitos de células de glioma tratadas con inhibidores, utilizando la técnica de 1H MAS RMN. Los resultados revelaron que GC-22 reduce la concentración de derivados de coenzima A asociados a la síntesis de ácidos grasos y lípidos. También se observó un aumento de la concentración de metabolitos derivados de colina. Los resultados obtenidos sugieren una posible inducción de apoptosis por GC-22. • Se ha llevado a cabo el clonaje de una glicosiltransferasa específica de la ruta de biosíntesis de gangliósidos, la enzima lactosilceramida sintasa, de Mus musculus en E. coli, aunque no se logró obtener la proteína en su forma soluble. • Se ha funcionalizado GC-22 con un grupo metacrilato en posición 6 utilizando una reacción enzimática, lo que ha permitido la preparación de copolímeros utilizables para la liberación controlada del inhibidor en experimentos in vivo.
DescriptionEsta tesis doctoral se ha desarrollado en el departamento de Química Orgánica Biológica del Instituto de Química Orgánica General (CSIC), dentro del programa de doctorado “La Química como Ciencia Multidisciplinar” del departamento de Química Orgánica de la Universidad Autónoma de Madrid.
URIhttp://hdl.handle.net/10261/7573
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