Mecanismos que regulan la salida de mitosis para el control de la correcta ploidía celular

Abstract

Durante la división celular es fundamental asegurar el correcto reparto del material genético entre las células hijas resultantes. Errores en este proceso pueden dar lugar a problemas como la aneuploidía, una condición en la que la célula adquiere un número incorrecto de cromosomas y que está estrechamente relacionada con los procesos tumorales. Para garantizar la integridad del genoma y el reparto equitativo del mismo durante mitosis, las células disponen de diversos mecanismos de vigilancia conocidos como puntos de control o checkpoints. Así, el punto de control de daño en el ADN (DDC) monitoriza la presencia de daños en el genoma. Por otro lado, el punto de control del ensamblaje del huso (SAC) se asegura de que cada cromosoma se una al huso mitótico de manera correcta. Algunas células, como las de la levadura de gemación Saccharomyces cerevisiae, han desarrollado también puntos de control especializados. Así, debido a la naturaleza asimétrica de su división, el punto de control de posicionamiento del huso (SPOC) evita que las células de S. cerevisiae salgan de mitosis hasta que el huso no se encuentre correctamente alineado con respecto al eje de citocinesis. De forma interesante, en S. cerevisiae, todos los mecanismos de vigilancia anteriores promueven la inhibición de la ruta MEN (del inglés, miotic exit network), una cascada de señalización que permite la salida de mitosis. En concreto, la activación de estos checkpoints, mantiene la actividad del complejo Bfa1-Bub2, un regulador negativo de esta ruta. Bfa1 y Bub2 juegan, por tanto, un papel de gran relevancia en el mantenimiento de la ploidía celular. A pesar de la existencia de numerosos estudios sobre los mecanismos que controlan la actividad de Bfa1-Bub2, la regulación de este complejo presenta aún muchos aspectos desconocidos. En consecuencia, en esta Tesis Doctoral nos planteamos avanzar en nuestro conocimiento sobre el control de la actividad del complejo Bfa1-Bub2 durante el ciclo celular y tras la activación de los puntos de control mitóticos. Las investigaciones desarrolladas durante esta Tesis Doctoral nos han permitido la identificación de nuevas quinasas que modulan el estado de fosforilación de Bfa1, uno de los mecanismos fundamentales de regulación de la actividad de este complejo. Adicionalmente, los resultados recogidos en esta Tesis Doctoral establecen un nuevo vínculo entre el control de la salida de mitosis y la envoltura nuclear, evidenciado a través de la interacción entre el complejo Bfa1-Bub2 y componentes específicos del poro nuclear. Esta nueva conexión, además de ampliar las funciones no canónicas de las proteínas del poro nuclear, proporciona nueva información sobre los mecanismos de control de posicionamiento del huso en etapas tempranas de la mitosis.