Modelado molecular del receptor del gusto amargo TAS2R16 y su unión a compuestos de interés

Abstract

[ES] Las preferencias alimentarias tienen una gran relevancia no solo en sectores socioeconómicos como la industria alimentaria y la vitivinícola, sino también en la salud humana, y dependen de factores culturales, sociológicos, nutricionales y genéticos. Estos últimos, se encuentran directamente relacionados con el grado de percepción de los sabores influenciando la nutrición y la predisposición de los individuos a ciertas enfermedades. Algunos alimentos presentan sustancias tóxicas que generan un sabor amargo, y las personas que no perciben el sabor amargo tienen mayor tendencia a ingerir alimentos que poseen estos compuestos y a acumular toxinas en el organismo, haciéndolos más propensos a contraer enfermedades relacionadas con la disfunción tiroidea, la obesidad, el alcoholismo o la diabetes. Cada sabor tiene un mecanismo de codificación específico, que es mediado por proteínas receptoras especializadas. Estudios realizados sobre las diversas vías de transducción de los estímulos indican que los estímulos de los sabores ácido y salado interactúan directamente con los canales de iones y canales de sodio mientras que los estímulos del sabor dulce, umami y amargo activan los receptores acoplados a proteínas G, interactúan con las familias T1R y T2R. Aunque el sabor amargo es importante para la salud humana, se conoce poco sobre los factores que determinan la especificidad de los ligandos. Los receptores TAS2R, como el TAS2R16, ayudan a definir la percepción gustativa. Cada receptor puede acomodar una amplia diversidad de estructuras químicas, y a la vez lograr una alta especificidad. Sin embargo, el conocimiento sobre cómo estos receptores acoplados a proteínas G logran este balance es muy pobre. El objetivo de este proyecto es contribuir a entender mejor las bases moleculares de la percepción de gusto amargo. Para ello, se ha analizado estructuralmente la localización de residuos funcionalmente relevantes identificados en un estudio reciente (Thomas, y otros, 2017) utilizando un modelo molecular actualizado de TAS2R16. Además, se ha modelado la unión de TAS2R16 con compuestos representativos relacionados con el sabor amargo mediante simulaciones computacionales de docking para posteriormente estudiar el impacto de dichas mutaciones en la unión a los diferentes compuestos en base a los modelos obtenidos. Los resultados obtenidos proporcionan una explicación racional a los resultados experimentales reportados en el estudio citado anteriormente, por lo que podemos considerar que el modelo y el método utilizados son coherentes. El protocolo desarrollado en este trabajo podrá utilizarse en el futuro para el estudio de otros receptores de la familia TAS2R16, y así profundizar en la caracterización de las especificidades de cada receptor por los diferentes compuestos amargos

[EN] Food preferences have a great relevance not only in socio-economic sectors such as the food and wine industry, but also in human health, and they depend on cultural, sociological, nutritional and genetic factors. The latter are directly related to the degree of taste perception influencing the nutrition and predisposition of individuals to certain diseases. Some foods have toxic substances that generate a bitter taste, and individuals who are no table to perceive such taste have more tendency to eat foods that contain these compounds and to accumulate toxins in the body, making them more likely to acquire diseases related to thyroid dysfunction, obesity, alcoholism or diabetes. Each flavor has a specific coding mechanism, which is mediated by specialized receptor proteins. Studies on the various pathways of stimuli transduction indicate that the stimuli of the acidic and salty flavours interact directly with the ion channels and sodium channels, while the stimuli of the sweet taste, umami and bitter activate G-protein coupled receptors, interact with the families T1R and T2R. Although bitter taste is important for human health, little is known about the factors that determine ligand specificity. TAS2R receptors, such as TAS2R16, help to define taste perception. Each receptor can accommodate a broad diversity of chemical structures, while achieving a high specificity. However, knowledge about how these G-protein-coupled receptors achieve this balance is very limited. The aim of this project is to contribute to a better understanding of the molecular basis of the perception of bitter taste. To this end, the location of functionally relevant residues identified in a recent study (Thomas, et al., 2017) has been structurally analysed using an updated molecular model of TAS2R16. In addition, the binding of TAS2R16 to representative compounds related to the bitter taste has been modeled through computational docking simulations, and these models have been used to further study the impact of such mutations on the interactions with the different compounds. The results obtained provide a rational explanation to the experimental results reported in the above mentioned study, so we can consider that both the model and the proposed protocol are consistent. The protocol developed in this work could be used in the future for the study of other receptors of the TAS2R16 family, in order to further advance in the characterization of the specificities of each receptor for the different bitter compounds.