English   español  
Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10261/211177
Share/Impact:
Statistics
logo share SHARE   Add this article to your Mendeley library MendeleyBASE
Visualizar otros formatos: MARC | Dublin Core | RDF | ORE | MODS | METS | DIDL | DATACITE
Exportar a otros formatos:

Title

Implicación de las mutaciones N370S y L444P en el gen GBA1 en la desregulación de la homeostasis celular y su relación con la enfermedad de Parkinson

AuthorsOrgaz, Lorena
AdvisorGarcia Sanz, Patricia; Moratalla, Rosario
Issue Date9-Jul-2019
PublisherUniversidad Autónoma de Madrid
AbstractParkinson's disease (PD) is the second most prevalent neurodegenerative disease after Alzheimer's disease. It is characterized by the progressive loss of dopaminergic neurons of the substantia nigra and the loss of dopamine responsible for motor control. Dopaminergic degeneration is associated with the appearance of Lewy bodies, protein aggregates that contain mainly alpha-synuclein (α-Syn), ubiquitin and p62/SQSTM1. Nowadays, it is known that PD is the result of the interactions of multiple factors such as age, environmental conditions and genetic factors. One of the main risk factors is mutations in the GBA1 gene, which encodes the lysosomal enzyme β-glucocerebrosidase-1 (GCase1). This protein is responsible for degrading glycolipid glucocerebroside in glucose and ceramide, although the molecular mechanisms that predispose to neurodegeneration are unknown. In order to understand these mechanisms, in this thesis we have used a patient-specific cellular model of PD, using fibroblasts from patients carrying the N370S or L444P mutations in heterozygosis in the GBA1 gene. We have proved that both mutations in GBA1 produce a change in the subcellular localization of GCase1, being partially retained in the endoplasmic reticulum (ER). This retention generates ER stress, activation of the response to misfolded proteins (UPR pathway) and a structural disorganization of both the ER and the Golgi apparatus. As a consequence of this, the levels and activity of GCase1 in the lysosomes decreases producing lysosomal cholesterol accumulation and lamellar body generation. The appearance of these structures is associated with a lysosomal dysfunction (accumulation of lysosomes and decreased enzyme activity) favoring an ineffective autophagy (increase in p62 / SQSTM1 and variation in the number of autophagosomes). This autophagy leads to an abnormal elimination of mitochondria and therefore, an increase in the production of reactive oxygen species, which produce and increment of vulnerability and cell death. In summary, all these alterations of cellular homeostasis may be one of the causes of why dopaminergic neurons are degenerating in Parkinson's patients with these mutations.
La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa más prevalente después de la enfermedad de Alzheimer. Se caracteriza por la pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra y pérdida de la dopamina responsable del control motor. La degeneración dopaminérgica se asocia a la aparición de cuerpos de Lewy, agregados proteicos que contienen alfa-sinucleína (α-Syn), ubiquitina y p62/SQSTM1, principalmente. Hoy en día se sabe que la EP es el resultado de la interacción de múltiples factores como la edad, condiciones ambientales y factores genéticos. Uno de los principales factores de riesgo lo constituyen las mutaciones en el gen GBA1, que codifica la enzima lisosomal β-glucocerebrosidasa-1 (GCasa1) encargada de degradar el glicolípido glucocerebrósido en glucosa y ceramida, aunque se desconocen los mecanismos moleculares que predisponen a la neurodegeneración. Con el objetivo de comprender estos mecanismos, en esta tesis hemos empleado un modelo celular paciente-específico de la EP, utilizando fibroblastos de pacientes portadores de las mutaciones N370S o L444P en heterocigosis en el gen GBA1. Hemos demostrado que ambas mutaciones en GBA1 producen un cambio de la localización subcelular de la GCasa1, quedando parcialmente retenida en el retículo endoplásmico (RE). Esta retención genera estrés del RE, activación de la respuesta a proteínas mal plegadas (vía UPR) y una desorganización estructural tanto del RE como del aparato de Golgi. Como consecuencia de esto, disminuye la cantidad y la actividad de GCasa1 en los lisosomas produciendo acumulación de colesterol lisosomal y generación de cuerpos multilamelares. La aparición de estas estructuras está asociada con una disfunción lisosomal (acumulación de lisosomas y disminución de la actividad enzimática) favoreciendo una autofagia ineficaz (aumento de p62/SQSTM1 y variación del número de autofagosomas). Esta autofagia conlleva una eliminación anormal de mitocondrias y como consecuencia un aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno, incrementando así la vulnerabilidad y la muerte celular. En resumen, todas estas alteraciones de la homeostasis celular puede ser una de las causas por las que las neuronas dopaminérgicas están degenerando en los enfermos de Parkinson con estas mutaciones.
DescriptionMemoria de Tesis doctoral presentada por Lorena Orgaz, para obtener el doctorado (Mención en Biología y Biomedicina) por la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), realizada bajo la dirección de la Dra. Patricia Julia García Sanz y Dra. Rosario Moratalla.-- 108 pages
URIhttp://hdl.handle.net/10261/211177
Appears in Collections:(IC) Tesis
Files in This Item:
File Description SizeFormat 
accesoRestringido.pdf15,38 kBAdobe PDFThumbnail
View/Open
Show full item record
Review this work
 


WARNING: Items in Digital.CSIC are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.