English   español  
Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10261/211170
Share/Impact:
Statistics
logo share SHARE   Add this article to your Mendeley library MendeleyBASE
Visualizar otros formatos: MARC | Dublin Core | RDF | ORE | MODS | METS | DIDL
Exportar a otros formatos:

Title

Reactivación del ciclo celular en neuronas y disfunción sináptica: un nuevo concepto en la enfermedad de Alzheimer

AuthorsBarrio Alonso, Estíbaliz
AdvisorFrade López, José María
Issue Date1-Mar-2019
PublisherUniversidad Autónoma de Madrid
AbstractCell cycle reentry and synaptic failure are two early indicators of Alzheimer’s disease (AD). The presence of common molecular mechanisms between both processes suggests a strong connection between cell cycle’s control in postmitotic neurons and synaptic activity and plasticity. A potential deregulation in both events could be key for the development of the pathology. To address this question, this work presents an in vitro model in which cultured cortical neurons are induced to reenter the cell cycle by expressing SV40 Large T antigen. Cell cycle re-entry was followed by hyperploidy in cortical neurons, which resulted in delayed cell death, as previously observed in AD-affected hyperploid neurons. Neurons that reactivated cell cycle showed diminished spike generation and reduced spontaneous synaptic activity, which correlated with progressive axon initial segment loss and reduced density of dendritic PSD-95 puncta. Membrane depolarization by high extracellular potassium maintained PSD-95 puncta density and partially rescued both spontaneous synaptic activity and cell death. This suggests that AD associated neurons which have reactivated cell cycle can be sustained in vivo if integrated in active neuronal circuits whilst promoting synaptic dysfunction. To test the functional effects of this hypothesis, an in silico neural network model was developed. The results showed how the presence of hyperploid neurons is able to differentially alter distinct neuronal populations’s firing rate and the generated oscillations. Thus, cell cycle reentry in neurons might contribute to cognitive impairment in early stages of AD and neuronal death susceptibility at later stages.
La reentrada en ciclo celular en neuronas y la disfuncionalidad sináptica son dos eventos observados en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer (Alzheimer’s disease, AD). La existencia de mecanismos moleculares compartidos entre ambos procesos sugiere una fuerte conexión entre el control del ciclo celular en neuronas “postmitóticas” y la regulación de la actividad y plasticidad sináptica, pudiendo ser la desregulación de ambos eventos clave para el desarrollo la patología. Con objeto de explorar esta cuestión, en este trabajo se presenta un modelo in vitro en el que se reactiva el ciclo en neuronas corticales mediante la expresión del antígeno T del SV40. La reactivación de ciclo derivó en hiperploidización de las neuronas, las cuales sufrieron una muerte progresiva y retardada, tal y como se ha observado en neuronas con contenido mayor al diploide en AD. Aquellas neuronas que reactivaron la maquinaria de ciclo presentaron una disminución en la frecuencia de generación de potenciales de acción, así como una menor actividad espontánea, siendo perfiles que correlacionan con una pérdida progresiva del segmento inicial del axón y de densidad de la proteína estructural PSD-95. La despolarización de la membrana en presencia de alto potasio fue capaz de mantener la densidad de PSD-95 y recuperar parcialmente la actividad sináptica espontánea, así como prevenir la muerte neuronal. En conjunto, los resultados sugieren la capacidad de las neuronas que han reentrado en ciclo de mantenerse integradas en circuitos activos a pesar de no ser funcionalmente activas. Para testar el impacto funcional de esta hipótesis, se desarrolló un modelo in sílico de red neuronal en el que se observó cómo la presencia de neuronas hiperploides es capaz de alterar diferencialmente la frecuencia de disparo en distintas poblaciones y las oscilaciones generadas. Con todo ello, el presente trabajo propone que la reentrada en ciclo en neuronas diferenciadas podría contribuir a la deficiencia cognitiva presente en los primeros estadios de AD así como a la vulnerabilidad de degeneración en las últimas etapas.
DescriptionMemoria de Tesis doctoral presentada por Estíbaliz Barrio Alonso, para obtener el doctorado (Mención en Biotecnología) por la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), realizada bajo la dirección del Dr. José María Frade López .-- 160 pages
URIhttp://hdl.handle.net/10261/211170
Appears in Collections:(IC) Tesis
Files in This Item:
File Description SizeFormat 
barrio_alonso_estibaliz.pdf23,54 MBAdobe PDFThumbnail
View/Open
Show full item record
Review this work
 


WARNING: Items in Digital.CSIC are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.