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Invitar a revisión por pares abierta
Título

Papel de prostaglandina E2 dependiente de ciclooxigenasa-2 en el desarrollo de la esteatohepatitis no alcohólica y la fibrosis hepática. Implicación de miR-23a-5p y miR-28a-5p

AutorBrea, Rocío CSIC
DirectorMartín-Sanz, Paloma CSIC ORCID; Agra, Noelia CSIC
Fecha de publicación2018
EditorCSIC-UAM - Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (IIBM)
Resumen[ES] Ciclooxigenasa (COX)-2 es la enzima que cataliza la reacción limitante en la biosíntesis de prostanoides, siendo prostaglandina E2 (PGE2) el metabolito generado más abundante. Su expresión se ha detectado en esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y en fibrosis hepática. Sin embargo, el papel que presenta en el desarrollo y progresión de estas enfermedades es muy controvertido. Para analizarlo, se ha utilizado un modelo de ratón transgénico (Tg), portador del gen COX-2 humano en el hepatocito (hCOX-2-Tg). A estos animales se les ha tratado con una dieta deficiente en metionina y colina (MCD) para inducir EHNA, se les ha sometido a una ligación del conducto biliar común (BDL) o a un tratamiento con tetracloruro de carbono (CCl4) para inducir fibrosis hepática. Por otro lado, microARNs (miARNs, miR) son pequeñas moléculas de ARN (ácido ribonucleico) monocatenario no codificante, cuya función consiste en regular la expresión génica a nivel post-transcripcional. Dada su relevancia en las enfermedades hepáticas crónicas, se ha analizado el patrón de expresión de miR-23a-5p y miR-28a-5p, y su relación con PGE2, en la fibrosis hepática. Como resultado, se ha observado que PGE2 dependiente de COX-2 presenta un papel protector frente al desarrollo de EHNA y fibrosis hepática en modelos murinos, dado su papel anti-inflamatorio, anti-apoptótico y anti-oxidante; y la inhibición de la activación de las células esteladas hepáticas (HSC) tanto in vivo como in vitro. Respecto a su papel protector en la fibrosis hepática, los resultados sugieren que PGE2 actúa de dos formas: inhibiendo la apoptosis de los hepatocitos, y disminuyendo la expresión de miR-23a-5p y miR-28a-5p en las HSC, lo que reduce la proliferación y aumenta la apoptosis en estas células. Por último, se ha analizado la expresión hepática de COX-2, así como los niveles de PGE2 y miARNs en suero de pacientes con EHNA o fibrosis hepática. Se ha observado una inducción de la expresión de COX-2 y PGE2 endógena como parte de un mecanismo de defensa en respuesta al daño hepático.
[EN] Ciclooxigenase (COX)-2 is the enzyme that catalyzes the limiting reaction in prostanoids biosynthesis, being prostaglandin E2 (PGE2) the most abundant metabolite generated. COX-2 expression has been detected in non-alcoholic steatohepatitis and liver fibrosis, however, its role in the development and progression of these diseases is highly controversial. To analyze this, a transgenic mouse model (Tg), carrying the human COX-2 gene in the hepatocyte (hCOX-2-Tg) was used. These animals have been treated with a methionine and choline deficient diet (MCD) to induce NASH, have been subjected to a bile duct ligation (BDL) or to a treatment with carbon tetrachloride (CCl4) to induce liver fibrosis. On the other hand, miRNAs are small non-coding single-stranded RNA molecules whose function is to regulate gene expression at post-transcriptional level. Due to its relevance in chronic liver diseases, the expression pattern of miR-23a-5p and miR-28a-5p, and its relationship with PGE2 in liver fibrosis, has been analyzed. As a result, COX-2-dependent PGE2 has been shown to play a protective role against the development of NASH and liver fibrosis in murine models, given its anti-inflammatory, anti-apoptotic and anti-oxidant role; and the inhibition of hepatic stellate cells (HSC) activation both in vivo and in vitro. Regarding its protective role in liver fibrosis, the results suggest that PGE2 acts by two ways: by inhibiting the hepatocytes apoptosis, and decreasing the expression of miR-23a-5p and miR-28a-5p in HSC, which reduces proliferation and increases apoptosis in these cells. Finally, the hepatic expression of COX-2 and levels of serum PGE2 and miRNAs in patients with NASH or liver fibrosis has been analyzed. Induction of endogenous COX-2 and PGE2 expression has been observed as part of a defense mechanism in response to liver damage.
DescripciónMemoria de Tesis Doctoral presentada por Rocío Brea Contreras, Graduada en Biología, para optar al grado de Doctora por la Universidad Autónoma de Madrid: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares; que ha sido realizada en el Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols CSIC-UAM.
URIhttp://hdl.handle.net/10261/191183
Aparece en las colecciones: (IIBM) Tesis




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