La ruta de señalización de la calcineurina como posible diana en la terapia antifúngica

Abstract

a pared de las células fúngicas es una estructura esencial para estos organismos que está ausente en las células de mamíferos, por lo que representa un objetivo útil en el descubrimiento de fármacos selectivos para el tratamiento de infecciones fúngicas sin causar toxicidad al huésped. Aunque los hongos presentan una considerable diversidad en la estructura de su pared celular, el ß (1,3)-glucano, es un componente estructural presente en la pared celular en todos ellos. Tres inhibidores de la síntesis de ß-glucano, de la familia de las equinocandinas están disponibles comercialmente: caspofungina, micafungina y anidulafungina, y nuevas clases de inhibidores de la síntesis de la pared celular se están investigando. La calcineurina ha sido identificada como uno de los reguladores importantes de la homeostasis del calcio intracelular en varios hongos y es un factor de virulencia en hongos patógenos. Además, la resistencia a determinados antifúngicos se ha relacionado con las rutas de señalización de la calcineurina. Así, los inhibidores de la calcineurina potencian el efecto de antifúngicos que inhiben la biosíntesis pared y pueden incluso suprimir la resistencia a dichos antifúngicos. En consecuencia, la inhibición de la señalización de calcineurina es una nueva estrategia antifúngica que atenúa la virulencia y aumenta la eficacia de los antifúngicos existentes. Utilizando como modelo Schizosaccharomyces pombe que es un hongo unicelular de forma cilíndrica que se divide por fisión, hemos estudiado el papel de la calcineurina en la citocinesis. En las células fúngicas este proceso requiere la formación de un septo a la vez que se produce la constricción del anillo de actomiosina y la ingresión de la membrana. El septo de división de S. pombe incluye un septo primario formado por ß (1,3) glucano lineal, que es sintetizado por la enzima Bgs1 y un septo secundario que contiene ß (1,3) glucano ramificado y ¿- glucano sintetizados por Bgs4 y Ags1, respectivamente. Nuestros hallazgos establecen que la proteína adaptadora paxilina es un componente crucial de la vía de señalización de la calcineurina y que esta fosfatasa regula la citocinesis en colaboración con la glucan sintasa Bgs1 que forma el septo primario. La paxilina es requerida para la localización de la calcineurina en el anillo de actomiosina y este papel podría estar conservado en otros hongos.