Técnicas computacionales aplicadas al descubrimiento de neurofármacos

Abstract

Los trastornos neurodegenerativos, caracterizados por la pérdida progresiva de poblaciones de neuronas, presentan un gran impacto social en la actualidad . Los trastornos neurodegenerativos más comunes como la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal se engloban habitualmente bajo el término demencia. La demencia describe un conjunto de síntomas que incluyen pérdida de memoria, cambios de humor y problemas de comunicación y razonamiento. En todo el mundo, alrededor de 47 millones de personas tienen demencia, y hay casi 10 millones de casos nuevos cada año. La enfermedad de Alzheimer es la causa más común de demencia y puede contribuir al 60-70% de los casos. Se espera que en el año 2050, dicha enfermedad afecte a 1 de cada 85 personas en todo el mundo . La demencia es una de las principales causas de discapacidad y dependencia entre las personas mayores en todo el mundo, teniendo un gran impacto físico, psicológico, social y económico en los pacientes, familias, cuidadores y en la sociedad . Las enfermedades neurodegenerativas se pueden clasificar de acuerdo con características clínicas primarias (por ejemplo, demencia, trastorno del movimiento o debilidad y atrofia muscular), distribución anatómica de la neurodegeneración (degeneraciones frontotemporales, trastornos extrapiramidales o degeneraciones espinocerebelosas) o anomalía molecular principal. Los trastornos neurodegenerativos más comunes son amiloidosis (Alzheimer), tauopatías (Alzheimer), α-sinucleinopatías (Parkinson, atrofía sistémica múltiple) y proteinopatías TDP-43 (demencia frontotemporal, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis lateral primaria).

Estas patologías están típicamente definidas por la acumulación anómala de diversas proteínas en el sistema nervioso central (SNC) y la muerte neuronal, y comparten varios procesos fundamentales asociados con la mecanismos del proteosoma y sistemas de autofagia y lisosomas), estrés oxidativo, muerte celular programada y neuroinflamación . Es crítico el hecho de que las anormalidades que definen las enfermedades neurodegenerativas están presentes antes de la aparición de la sintomatología clínica y que un sujeto puede sufrir varios de estos procesos de neurodegeneración al mismo tiempo, por lo que su diagnóstico en la actualidad resulta muy complejo. De hecho, la mayoría de enfermedades neurodegenerativas solo pueden ser diagnosticadas post-mortem . Hay descritas algunas mutaciones genéticas causantes de estas enfermedades, por lo que su diagnóstico puede intentar realizarse de forma prematura a la aparición de la sintomatología clínica, pero, de manera general, la influencia genética en estas patologías no suele ser mayor de un 5-10%. Actualmente, las aproximaciones farmacológicas que existen en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas son terapias encaminadas a la sintomatología clínica, sin existir a día de hoy fármacos capaces de revertir o curar estas enfermedades. Algunos de ellos como carbodopa y levodopa en el caso de la enfermedad de Parkinson, o donepezilo y tacrina en el caso de la enfermedad de Alzheimer, son paliativos, ralentizando la sintomatología clínica en fases iniciales de la enfermedad, pero que tras el avance de ésta dejan de tener un efecto en la sintomatología clínica . Es por ello que, la búsqueda y desarrollo de fármacos que actúen en estas enfermedades, al menos paralizando su avance, es un objetivo fundamental tanto de la industria farmacéutica como de la academia.