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Title

Role of ATM in the repair of blocked DNA double-strand breaks

AuthorsÁlvarez-Quilón, Alejandro
AdvisorCortés-Ledesma, Felipe
Issue Date2017
PublisherCSIC-JA-UPO-USE - Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER)
Abstract[ES]: La Ataxia-telangiectasia (A-T) es un síndrome causado por mutaciones de pérdida de función en la quinasa ATM (Ataxia Telangiectasia mutated). A-T representa el aradigma de los síndromes caracterizados por predisposición a cáncer y neurodegeneración asociados a deficiencias en la respuesta a daño en el ADN. La función de dicha proteína como regulador principal en la señalización celular en respuesta a roturas de doble cadena en el ADN se ha definido en detalle, aunque aún se desconoce el papel que desempeña en su reparación. Mientras que la deficiencia de ATM causa una alta sensibilidad a agentes que inducen roturas de doble cadena, no se han detectado grandes defectos en la reparación de estas lesiones. En esta Tesis se desarrollan nuevos métodos moleculares y genéticos para modificar la estructura de los extremos de las roturas de doble cadena en el ADN. Mediante estas técnicas se demuestra que ATM es esencial para la correcta reparación de roturas de doble cadena, pero exclusivamente cuando los extremos de la rotura están bloqueados. De esta manera identificamos la función de ATM en la reparación de roturas de doble cadena y sugerimos que los extremos bloqueados en el ADN pueden ser la causa de la Ataxia-telangiectasia.
[EN]: Ataxia telangiectasia (A-T) is caused by loss-of-function mutations in the ATM (Ataxia Telangiectasia mutated) kinase, and represents a paradigm for cancer predisposition and neurodegenerative syndromes linked to deficiencies in the DNA-damage response (DDR). The role of ATM as a key regulator of signalling following DNA double-strand breaks (DSBs) has been dissected in extraordinary detail, but the impact of this process on DSB repair still remains controversial; while ATM-deficient cells and organisms are hypersensitive to DSB-inducing agents, they display only subtle repair defects. Here, we develop novel genetic and molecular tools to modulate the structure of DSB ends and demonstrate that ATM is indeed required for efficient and accurate DSB rejoining, but exclusively when the ends are irreversibly blocked. We therefore identify the nature of ATM involvement in DSB repair, presenting blocked DNA ends as a possible pathogenic trigger of A-T.
DescriptionMemoria presentada por Alejandro Álvarez Quilón para optar al grado de Doctor en Biología Molecular y Biomedicina y que ha sido realizada en CABIMER (Departamento de Biología del Genoma).
URIhttp://hdl.handle.net/10261/166218
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