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Title

Regulación múltiple de la función del sistema TRAIL en apoptosis

AuthorsCano-González, Ana
AdvisorLópez-Rivas, Abelardo
Issue Date2017
PublisherCSIC-JA-UPO-USE - Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER)
AbstractEl santo grial de la terapia frente al cáncer es encontrar un agente que elimine específica y eficientemente células tumorales, con poca o ninguna repercusión en células normales. A mediados de los años 90, el descubrimiento simultáneo de la molécula endógena de APO2L/TRAIL por el laboratorio de Ashkenazi en Genentech (Pitti et al. 1996) y el laboratorio de Ray Goodwin’s en Immunex (Wiley et al. 1995) supuso una revolución en la aplicación de los ligandos de muerte a la clínica. APO2L/TRAIL es un ligando de muerte de la superfamilia de TNF, capaz de inducir selectivamente apoptosis en un amplio rango de células tumorales sin afectar a las células normales y que además, tanto en solitario como en combinación con quimioterapia, mostraba una significativa actividad antitumoral en modelos murinos xenoinjertados de cáncer. Desafortunadamente y a pesar de los prometedores resultados preclínicos, su aplicación en ensayos clínicos ha sido decepcionante, debido en parte a la aparición de resistencia en tumores primarios y a la poca actividad de un rhTRAIL soluble de características farmacocinéticas subóptimas. Por otra parte, son muchas las incógnitas por resolver relativas al papel fisiológico de TRAIL en la progresión tumoral y los mecanismos responsables de la resistencia de células no tumorales y tumores primarios al tratamiento con TRAIL. En esta tesis hemos estudiado los mecanismos que controlan la diferente sensibilidad de células normales y tumorales de mama, al ligando de muerte celular APO2L/TRAIL. En este sentido, hemos demostrado que tanto en células humanas epiteliales de mama como en líneas tumorales, TRAIL activa rutas de señalización no apoptóticas (MAPK/ERK y PI3K/AKT) de manera dependiente de caspasa-8 y describimos la existencia de un papel diferencial de la activación de estas rutas sobre la apoptosis inducida por TRAIL. En líneas no tumorales, la inhibición prolongada de las ruta de MAPK/ERK y PI3K/AKT previo al tratamiento con TRAIL, incrementa los niveles de cFLIP(L) a nivel de RNAm y de proteína, bloqueando la apoptosis. En contraposición, el tratamiento simultáneo con inhibidores específicos de ambas rutas de quinasas y TRAIL favorece la formación del DISC y potencia la sensibilidad de las células. En cuanto al papel de la activación de estas rutas de señalización en líneas tumorales demostramos que su función es únicamente anti-apoptótica y que se produce una regulación diferencial de los niveles de cFLIP que no se encuentran transcripcionalmente regulados por Myc, poniendo de manifiesto la existencia de mecanismos diferenciales de regulación de la sensibilidad a la muerte celular inducida por TRAIL. En esta línea hemos descrito, cómo la sobreexpresión del oncogén ErbB2/Neu/Her2 en células humanas epiteliales de mama, induce un proceso de transformación tumoral que promueve la adquisición de características mesenquimales e invasivas y una mayor sensibilidad a la apoptosis inducida por TRAIL.
DescriptionTrabajo presentado por Doña Ana Cano González, para optar al Grado de Doctor por la Universidad de Sevilla y que ha sido realizado ben el Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa.
URIhttp://hdl.handle.net/10261/166216
Appears in Collections:(CABIMER) Tesis
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