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Title

Esclerosis lateral amiotrófica: investigaciones en el modelo SOD1G93A y correlaciones de interés clínico

AuthorsCejudo-Guillén, Marta
AdvisorPozo, David
Issue Date2016
PublisherUniversidad de Sevilla
AbstractLa esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa, incurable y de carácter fatal en un plazo de 3-5 años desde su diagnóstico. Esta enfermedad se caracteriza por la degeneración progresiva de neuronas motoras. Actualmente se sabe que el sistema nervioso central (SNC) no representa una zona inmunológicamente privilegiada, de hecho cada vez cobra mayor importancia el papel que el sistema inmunitario pudiera tener en la fisiopatología asociada al curso de ciertas enfermedades neurodegenerativas, la ELA sería un ejemplo de ello. Este hecho se hace especialmente evidente debido al componente neuroinflamatorio asociado a esta enfermedad. Hasta la fecha han sido numerosas las evidencias experimentales publicadas en las que se pone de manifiesto la implicación tanto del sistema nervioso como del sistema inmunitario en la ELA. La respuesta inflamatoria es mediada en gran parte por los receptores de tipo Toll (TLRs), presentes tanto a nivel periférico como a nivel central. Estos receptores son fundamentales en el control inicial de la replicación de agentes patógenos, en el reclutamiento y activación de células del sistema inmunitario adaptativo para su posterior eliminación, y en el reconocimiento de productos derivados del daño tisular. Existen evidencias que demuestran el posible nexo entre infecciones bacterianas/víricas sistémicas y el transcurso de la enfermedad en modelos de ELA. En este sentido se hace interesante explorar la respuesta derivada del estímulo de TLRs en las células inmunitarias periféricas durante el curso de la ELA. Nuestros resultados muestran que existe una desregulación de la respuesta inmunitaria mediada por TLRs en el contexto de esta enfermedad, tanto en el modelo SOD1G93A como en pacientes con ELA. Se observa una reducción general de la respuesta frente a ligandos específicos para TLRs en términos de secreción de citoquinas, IL-6, IFN‐γ e IL-10 y un aumento de la respuesta derivada de la estimulación mediada específicamente por TLR-3. La ELA lleva consigo asociado un importante componente inflamatorio crónico, por ello es de especial interés el estudio del neuropéptido VIP como potencial agente terapéutico, debido a la gran capacidad inmunomoduladora asociada a este neuropéptido. En este sentido, es también de interés explorar el efecto terapéutico de la molécula bioactiva NAP, péptido fragmento de la proteína
ADNP, en el contexto de esta enfermedad. Siendo ADNP una proteína capaz de mediar las acciones de VIP. NAP es considerado un potente neuroprotector capaz de evitar la muerte neuronal asociada al bloqueo eléctrico por tetrodotoxina y a la excitotoxicidad por NMDA. Por todo ello decidimos explorar el efecto de la administración exógena de VIP y NAP, tanto desde un punto de vista profiláctico, comenzando en fase pre-sintomática, como terapéutico, comenzando tras el inicio de los primeros síntomas en el modelo. Nuestros resultados ponen de manifiesto que la terapia con los neuropéptidos VIP y NAP afecta al transcurso del proceso patológico que acontece en el modelo animal SOD1G93A, observamos que el momento de inicio de la enfermedad se adelanta, sin embargo, se reduce la velocidad de avance de la misma. Con el fin de evaluar también el papel que VIP endógeno presentaba en el curso del proceso patológico en el modelo, estudiamos la evolución de la enfermedad en ausencia parcial y completa de VIP endógeno. Los resultados obtenidos muestran que dicho neuropéptido presenta un papel como modulador del proceso patológico asociado a esta enfermedad. La ausencia completa de VIP endógeno hace que se retrase el inicio de la enfermedad, aunque, por otra parte, el curso de la misma es más agresivo una vez iniciada. En la ELA no existen biomarcadores específicos para el diagnóstico y/o pronóstico de la enfermedad, debido en parte a la complejidad del proceso fisiopatológico asociado. El metaboloma refleja el fenotipo de un organismo dado y podría constituir una herramienta útil en el estudio de enfermedades de etiología poco conocida. En este sentido, decidimos explorar el perfil metabólico de diferentes regiones anatómicas de relevancia en el modelo SOD1G93A con el fin de identificar potenciales biomarcadores asociados a la ELA. Nuestros resultados muestran que el cerebro y la zona cervical de la médula espinal son las regiones donde varía en mayor medida el perfil metabolómico durante el transcurso del proceso patológico en el modelo SOD1G93A. Más aún, observamos que el perfil metabolómico asociado a las diferentes regiones exploradas permite clasificar en un alto porcentaje a los animales como transgénicos o como animales no portadores del transgen en diferentes fases de progresión de la enfermedad.
DescriptionTesis Doctoral presentada por Marta Cejudo Guillén, para optar al Grado de Doctor por la Universidad de Sevilla-Facultad de Medicina y que ha sido realizada en el laboratorio de Terapias Avanzadas en Neuroprotección e Inmunoregulación del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER).
URIhttp://hdl.handle.net/10261/166172
Appears in Collections:(CABIMER) Tesis
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