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Título

Regulación de la expresión y función de las lectinas mieloides DC-SIGN y LSECtin

AutorDomínguez-Soto, Ángeles
DirectorCorbí, Angel L.
Palabras claveLectinas
Células dendríticas
DC-SIGN
L-SECtin
Fecha de publicación2008
EditorCSIC - Centro de Investigaciones Biológicas (CIB)
Universidad Complutense de Madrid
ResumenEl ser humano se encuentra expuesto constantemente a microorganismos y agentes extraños presentes en el ambiente o en su propio cuerpo. El sistema inmunitario es el responsable de realizar la difícil tarea de discriminar lo propio de lo extraño y potencialmente dañino, así como de actuar apropiadamente para eliminar dichos agentes sin dañar los tejidos propios. El sistema inmunitario comprende el sistema innato o natural y el sistema adaptativo o específico, y la coordinación de ambas respuestas permite llevar a cabo su función defensiva de modo eficiente. El sistema innato proporciona la primera línea de defensa frente a organismos extraños, previniendo la infección y en algunos casos llegando a la eliminación del microorganismo. Este sistema, presente en la mayoría de los organismos multicelulares [1], incluye componentes celulares y moleculares que representan mecanismos de resistencia no específicos de antígeno, y entre los que se encuentran la barrera epitelial, células fagocíticas (neutrófilos, macrófagos y células dendríticas), proteínas efectoras circulantes (sistema del complemento, colectinas, proteína C reactiva) y citoquinas. El sistema adaptativo es una ventaja evolutiva desarrollada en vertebrados, principalmente en mamíferos, que supone una herramienta más sofisticada para hacer frente a los microorganismos que escapan a la respuesta innata. Este sistema se caracteriza por ser antígeno-específico y otorgar memoria inmunológica al organismo, lo que le permite responder más eficientemente frente a exposiciones repetidas de un mismo agente. La respuesta inmunitaria adaptativa incluye componentes humorales (anticuerpos) y celulares (linfocitos T), y sus niveles relativos dependen de la naturaleza del microorganismo. En consecuencia, las respuestas innata y adaptativa son componentes de un sistema integrado de defensa del organismo. Existen dos importantes conexiones entre la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa. En primer lugar, la respuesta innata tiene efecto sobre la respuesta inmune adaptativa e influye y determina la naturaleza de esta última. Por otra parte, la respuesta adaptativa emplea muchos de los mecanismos efectores de la inmunidad innata para eliminar el microorganismo, modulando sus actividades antimicrobianas. Las células dendríticas (DC) y los macrófagos son los mayores exponentes de dichas conexiones. Las células dendríticas (DC) se identificaron por primera vez en 1868 en la epidermis, donde reciben el nombre de células de Langerhans. En un principio fueron consideradas parte del sistema nervioso, y no fue hasta 1973 cuando Steinman y Cohn las describieron en otros tejidos y denominaron células dendríticas [2]. Las DC son células derivadas de médula ósea que actúan como células presentadoras de antígenos (APC) y, por tanto, poseen la capacidad exclusiva de iniciar la respuesta inmunitaria y relacionar las respuestas innata y adaptativa [3, 4]. Las DC se encuentran distribuidas por todo el organismo, aunque en un número y proporción tan bajo que imposibilitó su estudio hasta que no se desarrollaron técnicas para su generación y cultivo in vitro a partir de progenitores CD34+ de médula ósea o monocitos [5]. El tratamiento de monocitos humanos CD14+ con GM-CSF e IL-4 [6] da lugar a células con fenotipo característico de dendríticas inmaduras. La relevancia fisiológica de la diferenciación de monocito a célula dendrítica in vitro ha sido corroborada in vivo al demostrarse que los monocitos inflamatorios transportan partículas fagocitadas a los nódulos linfáticos, donde adquieren características funcionales de células dendríticas [7, 8].
Como centinelas del sistema inmune, las DC expresan una gran cantidad de receptores especializados en reconocimiento de patógenos y captura de antígenos, lo cual les permite muestrear constantemente el medio que les rodea en busca de “señales de peligro”. Además, las DC tienen la capacidad de activar y polarizar a los linfocitos T vírgenes y, dependiendo de su estado de maduración, promover la tolerancia inmunológica o respuesta inmunitaria [9, 10]. Esta ambivalencia funcional ha llevado a la célula dendrítica a ser el foco de atención de protocolos de inmunoterapia en enfermedades autoinmunes, cáncer o transplante [11]. La capacidad de las DC de activar a los linfocitos T vírgenes las diferencia del resto de células presentadoras de antígeno, y es la razón por la que se les denomina APCs profesionales. Las DC tienen la capacidad de controlar el tipo de respuesta inmunitaria que se genera frente a un antígeno, determinando si los linfocitos T vírgenes han de polarizarse hacia Th1, Th2, Th17 o T reguladoras [4]. Los linfocitos Th1 son efectivos frente a patógenos intracelulares, ya que el IFN-γ que producen estimula mecanismos antimicrobianos en macrófagos y células infectadas, mientras que los Th2 (productores de IL-4) son más efectivos en la eliminación de patógenos extracelulares. Este proceso de polarización es de gran relevancia, por cuanto los patógenos pueden manipularla, interferir en el balance Th1/Th2 y, por tanto, perjudicar la generación de una respuesta inmunitaria efectiva. Las células dendríticas son comúnmente clasificadas en dos clases fenotípicas según su grado de parentesco con los linajes mejor definidos [12]: DC mieloides (convencionales), con un fenotipo prototípico CD11c+/CD123-, y DC plasmacitoides (productoras de interferón) definidas por un fenotipo CD11c-/CD123+ [13]. En el caso de las DC mieloides, sus progenitores salen de la médula ósea, entran en la circulación y posteriormente llegan a los tejidos periféricos, donde se convierten en DC inmaduras. Las DC reciben distintos nombres según su localización (células de Langerhans, DC intersticiales, DC dérmicas, DC tímicas,…). En este estadío, las DC expresan gran cantidad de receptores de reconocimineto de patógenos (PRR), lo que las dota de una gran capacidad para detectar “señales de peligro” [14]. La alta capacidad endocítica que presentan estas células les permite capturar y procesar eficientemente los antígenos presentes en el medio extracelular [14]. En este estadío las DC contribuyen al establecimiento de la tolerancia periférica [10]. Sin embargo, las DC inmaduras son extremadamente sensibles a la presencia de patógenos, productos derivados de patógenos o moléculas propias alteradas (“señales de peligro”), que disparan drásticos cambios transcripcionales, morfológicos y funcionales en ellas. Este proceso se ha denominado “maduración” [8, 9] y es clave en la generación de respuestas inmunitarias antígeno-específicas.
Aunque se ha demostrado la existencia de un “core” de genes regulados en presencia de cualquier patógeno o estímulo inflamatorio, la maduración de DC es un proceso patógeno-específico, por cuanto el conjunto de cambios génicos que tiene lugar es único y exclusivo para cada patógeno [15]. El nuevo fenotipo de las células dendríticas maduras les permite presentar los antígenos anteriormente capturados y procesados en el contexto del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) [9, 16]. Algunos de los cambios experimentados en el proceso de maduración incluyen la disminución de receptores implicados en captura de antígeno y capacidad endocítica, el aumento de los niveles de moléculas coestimuladoras y MHC, el aumento de la expresión de citoquinas polarizadoras (IL-10, IL-23, IL12p70), la disminución en los niveles de expresión de receptores de quimioquinas inflamatorias y el aumento de la capacidad migratoria en respuesta a quimioquinas como CCL19 y CCL21 [9]. Simultáneamente al proceso de maduración tiene lugar la migración de las células dendríticas hacia los órganos linfoides secundarios, donde promoverán la activación y polarización de linfocitos T vírgenes, orquestándose así la respuesta inmunitaria adaptativa. En resumen, tras el comienzo de un proceso infeccioso, las células dendríticas inmaduras detectan el “peligro” y sufren una reprogramación de su perfil de expresión génica de manera patógeno-específica (maduración). Este proceso de maduración les permitirá promover la polarización de los linfocitos T vírgenes y, por tanto, iniciar la respuesta inmunitaria más efectiva frente a ese microorganismo concreto [15, 19, 20].
Descripción144 p.-31 fig.-4 tab.-anexo.
URIhttp://hdl.handle.net/10261/164039
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