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Título

Función de PKD 1/2 en la formación de Cuerpos Multivesiculares y secreción de exosomas por los linfocitos T y B

AutorMazzeo, C.
DirectorIzquierdo, Manuel
Palabras claveLinfocitos T
Apoptosis
AICD
Exosomas
Diacilglicerol kinasa alfa
Proteina kinasa D
Cuerpos multivesiculares
Fecha de publicación15-oct-2010
EditorCSIC-UAM - Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (IIBM)
Resumen[ES]: La familia de la proteína kinasa D (PKD) está constituida por tres miembros PKD1, PKD2 y PKD3. Son serina/treonina kinasas citosólicas que se expresan en numerosos tipos de células. La mayoría de las células expresan al menos dos isoformas de PKDs y las diferentes isoformas de las PKDs poseen funciones específicas en el tráfico vesicular. Las PKDs como efectoras de la vía Diacilglicerol (DAG) no solo regulan la fisión y la formación de vesículas en el TGN, sino que también podrían estar regulando otros puntos diferentes de control del tráfico vesicular posteriores a la fisión de vesículas del TGN, como la generación de cuerpos multivesiculares maduros (MVBs), así como su transporte, anclaje y fusión a la membrana plasmática. Hemos empleado construcciones de PKD1 y modelos celulares deficientes en uno o dos miembros de la familia de PKD para estudiar la implicación de las PKDs en diferentes puntos de control del tráfico de MVBs sobre los cuales la estimulación celular y DGKα operan, focalizando el estudio en la maduración de MVBs y el tráfico de los mismos, que están implicados en la secreción de exosomas. La modulación de la Diacilglicerol kinasa α (DGKα) regula la activación de PKD1 y su localización subcelular y estudios recientes señalan a DGKα como un importante regulador de la generación de cuerpos multivesiculares (MVBs) y secreción de exosomas en linfocitos T. La secreción de exosomas es deficiente en células expresando el dominante negativo de PKD1 (PKD1kd) y aumenta cuando se expresa la PKD1 constitutivamente activa (PKD1ca). En Blastos T procedentes de ratones carentes de PKD2 la secreción de exosomas es deficiente y esto está asociado con la formación de MVBs inmaduros. Se observó un comportamiento parecido en linfocitos B DT40 carentes de PKD1/3. Las PKDs se precisan para la maduración de MVBs y secreción de exosomas.
[EN]: Protein Kinase D (PKD) family is constituted by three members PKD1, PKD2 and PKD3. These cytosolic serine/threonine kinases are expressed in a wide range of cells. The different PKD isoforms have specific functions in vesicle traffic. Most cell types express at least two PKD isoforms. They are becoming potentially important factors in the vesicular transport. PKD as an effector of Diacylglycerol (DAG)/DGK pathway does not only regulate fission and vesicles formation at TGN. It also could be regulating different checkpoints of the vesicle traffic downstream of fission, such as generation of mature multivesicular bodies (MVBs) and their transport and docking-fusion to the plasma membrane. Herein, the employment of constructs of PKD1 and different cell models lacking in one or two members of PKD family have been used to demonstrate the implication of PKD in different checkpoints regulated by DAG. At these points, cellular stimulation and DGKα might operate, emphasizing in MVBs formation toward exosomes generation. The modulation of the Diacylglycerol Kinase α (DGKα) regulates the activation of PKD1 and its localization. Recent studies point to DGKα as an important regulator of the generation of multivesicular bodies (MVBs) and exosomes secretion in T cells. Strikingly, the exosomes secretion is arrested when there is an expression of PKD1 dominant inhibitory mutant but the PKD1 catalytically active expression enhances exosomes secretion in JHM1-2.2 cells. Large empty vacuoles are formed into mouse T blasts with lack of PKD2 and concomitantly the secretion of exosomes is impaired. The same behaviour was seen in DT40 PKD1/3 null B lymphocytes.
DescripciónTesis Doctoral presentada por Carla Silvana Mazzeo Guiotto, licenciada en bioquímica por la Universidad de Buenos Aires (UBA) y realizada en Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols, Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), en el Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid.
URIhttp://hdl.handle.net/10261/159456
Aparece en las colecciones: (IIBM) Tesis
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