Caracterización de la proteína PSTPIP1 implicada en el síndrome PAPA

Abstract

Por autoinmunidad se entiende como el defecto en la selección de linfocitos frente a autoantígenos. Cuando aparece un tejido inflamado y no hay presencia de autoanticuerpos, queda entre dicho su origen autoinmune. Por ello se propuso una clasificación para englobar una serie de enfermedades con manifestaciones clínicas similares, que permite diferenciar enfermedades con un fuerte componente autoinflamatorio, es el caso del síndrome PAPA, de enfermedades con un fuerte componente autoinmune. El término de enfermedad autoinflamatoria, descrito en el año 1999, engloba una serie de enfermedades con manifestaciones clínicas similares, caracterizadas por la presencia de mutaciones en genes codificantes de la proteína implicada. A diferencia de las enfermedades autoinmunes, las enfermedades autoinflamatorias carecen de autoanticuerpos o de linfocitos T y/o B capaces de reconocer antígenos. El síndrome PAPA, cuyas siglas corresponden a artritis piogénica, pioderma gangrenoso y acné, con carácter autosómico dominante, fue descrito en 1997. Los primeros síntomas aparecen en forma de artritis con afectación en articulaciones principales con un infiltrado estéril de polimorfonucleares al tejido sinovial. Estos síntomas van acompañados de lesiones cutáneas como el pioderma gangrenoso, y con la llegada de la pubertad, estos pacientes desarrollan acné quístico. Se describió que las mutaciones A230T y E250Q en el gen PSTPIP1, que codifica para la proteína PSTPIP1, daban lugar al síndrome PAPA, aunque en la actualidad se han descrito más de una decena de mutaciones en la proteína, asociadas al PAPA. Debido a la escasez de conocimientos en lo que rodea a la proteína PSTPIP1, resulta de gran interés estudiar su regulación y analizar en profundidad su interacción con diversas proteínas, involucradas en trastornos del sistema inmunológico con carácter hereditario. La proteína PSTPIP1, presenta un dominio F-BAR responsable del proceso de tubulación de la membrana y localización celular de PSTPIP1, y de un dominio carboxilo SH3 por el cual interacciona con proteínas como Abl, que aparece alterada en la leucemia mieloide crónica, WASP, responsable del síndrome Wiskott-Aldrich y Lyp, implicada en enfermedades como la artritis reumatoide o el lupus. Se ha observado que PSTPIP1 es fosforilada en la Tyr-345 por la quinasa Abl y que mutaciones en la proteína PSTPIP1 producen un incremento en su fosforilación. Además, se ha descrito que a través del dominio F-BAR, PSTPIP1 es capaz de interaccionar con la proteína Pyrin, implicada en la enfermedad autoinflamatoria Fiebre Mediterránea Familiar. Pyrin participa en la producción de IL-1ß a través de la unión a la proteína adaptadora ASC para la formación del inflamasoma de Pyrin. En conclusión, se puede afirmar que mutaciones de PSTPIP1 asociadas al síndrome PAPA, aunque producen un incremento en su fosforilación, no se han observado cambios aparentes en el patrón de distribución de PSTPIP1. Por otro lado, se han identificado el dominio F-BAR de PSTPIP1 y el motivo CTH de Lyp, como responsables de la interacción de dichas proteínas, y que mutaciones asociadas al PAPA afectan de forma diferente a la interacción de PSTPIP1 y Lyp.