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Title

Caracterización funcional de mutaciones reguladoras en el promotor de BRCA2 en cáncer de mama y ovario hereditario

AuthorsDíez-Gómez, Beatriz; Fraile-Bethencourt, Eugenia; Infante, Mar ; Durán, Mercedes ; Velasco, Eladio
Issue Date2015
CitationXL Congreso de la Sociedad Española de Genética (2015)
AbstractEn cáncer de mama y ovario hereditario (CMOH) hay >20 genes implicados que son responsables de ~25-30% de esta enfermedad. Las mutaciones en la región promotora de un gen pueden tener unas consecuencias funcionales muy importantes en la expresión génica. La mayoría de las mutaciones reguladoras (>70%) de transcripción se concentran entre las posiciones -500 a +50 del sitio de inicio de la transcripción (TSS). Sin embargo, el rastreo de variantes en estas secuencias no forma parte del diagnóstico genético rutinario. En este trabajo nos propusimos secuenciar la región promotora de BRCA2 (772 pb) en pacientes CMOH de alto riesgo (≥3 CM ó CM+COv) con test BRCA negativo. Se clonó el promotor de BRCA2 en el vector reportero de luciferasa pGL4, en el que se introdujeron las variantes previamente detectadas mediante mutagénesis dirigida y se realizaron ensayos funcionales de luminiscencia en células MCF-7. Se secuenciaron 66 pacientes de alto riesgo en las que se identificaron los SNPs rs206118 y rs3092989, y una deleción de 591 pb (-466 a +125 del TSS) en una paciente que debe ser confirmada. El SNP rs3092989 junto con los anotados en Ensembl rs11571571, rs55710239 y rs370721506, eliminaban posibles sitios de unión de factores de transcripción. Todos ellos y la del591, fueron introducidos en pGL4-BRCA2 y se realizaron ensayos funcionales de luciferasa (Firefly/Renilla) junto con la construcción wt como control. La deleción prácticamente anulaba la expresión de luciferasa (6%), lo cual apoyaría su patogenicidad. Según nuestros datos, se trataría de la primera mutación patogénica de promotor identificada en genes de susceptibilidad a CMOH. Los alelos G de rs55710239 y C de rs11571571 redujeron la expresión del gen reportero un 48 y 59%, respectivamente, rs370721506 no la afectó, mientras que el alelo A de rs3092989 la incrementó un 197%. Los descensos en la expresión de los 2 SNPs son difíciles de clasificar, pero podrían sugerir a priori un incremento del riesgo asociado a los alelos G-rs55710239 y C-rs11571571, aunque esta hipótesis necesita ser confirmada mediante estudios caso-control que permitan un cálculo preciso del riesgo asociado. En conjunto, estos datos apoyan la necesidad de analizar otras etapas de la expresión génica (transcripción, splicing, etc) de genes implicados en enfermedades hereditarias para facilitar su clasificación clínica y el consejo genético y contribuir a la clarificación del espectro de predisposición genética a CMOH.
DescriptionResumen del póster presentado al XL Congreso de la Sociedad Española de Genética, celebrado en Córdoba del 16 al 18 de septiembre de 2015.
URIhttp://hdl.handle.net/10261/158188
Appears in Collections:(IBGM) Comunicaciones congresos
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