Etinilación y propargilación de nitronas cíclicas y su aplicación en la síntesis de glicomiméticos

Abstract

Las transglicosilasas son enzimas de membrana cruciales para la remodelación de la pared celular fúngica y bacteriana, imprescindibles para mantener la integridad estructural de estos organismos. En el caso de los hongos, el componente principal de la pared celular, el β-(1,3)-D-glucano, no está presente en las células humanas y, por lo tanto, inhibir selectivamente los enzimas responsables de la síntesis y la remodelación de la pared celular de los hongos combatiría las infecciones fúngicas sin interaccionar con las células humanas. Estudios recientes del grupo de investigación con el que se colabora en este proyecto muestran la primera estructura cristalina de una transglicosilasa, Gas2 de Saccharomyces cerevisiae (ScGas2). El sitio activo de Gas2 se conserva totalmente con la familia Gel de Aspergillosis fumigatus y con las familias Ph y Pga de Candida Albicans; al no existir una estructura cristalográfica de estos enzimas, Gas2 nos proporciona un modelo adecuado para desarrollar inhibidores de especies patógenas causantes de aspergilosis o candidiasis. En este trabajo se han sintetizo potenciales inhibidores de ScGas2 que contienen una parte glicosídica, esencial para el reconocimiento por parte del enzima, y que incorporan pirrolidinas polihidroxiladas capaces de mimetizar azúcares, proporcionando además la capacidad de interaccionar con el entorno aniónico de la proteína cercano al sitio activo. La interacción de los glicomiméticos con el enzima se ha evaluado mediante experimentos STD-RMN (Saturation Transfer Difference- NMR) mostrando resultados positivos para algunos de los ligandos sintetizados.