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Título

Papel central de los citocromos P450 en el catabolismo del colesterol y su regulación en micobacterias

AutorGarcía-Fernández, Esther
DirectorGarcía, José Luis ; Galán, Beatriz
Palabras claveColesterol
Micobacterias
Citocromos P450
Regulación transcripcional
Reguladores TetR
Fecha de publicación2013
EditorCSIC - Centro de Investigaciones Biológicas (CIB)
Universidad Complutense de Madrid
Resumen[EN] Cholesterol is a steroid widely distributed in nature which has a great physiological importance because it plays an essential role as a structural component of animal cell membranes and also as precursor of vitamins, steroid hormones and bile acids. Cholesterol degradation carried out by aerobic bacteria can be divided into three steps that consist of oxidation of cholesterol to 4-cholesten-3-one, oxidation of the side chain and the degradation of the sterol ring system, resulting in various metabolites that finally enter the central metabolic pathways of the bacteria. Mycobacterium smegmatis mc2155, a nonpathogenic fast growth mycobacteria, is able to use cholesterol as the sole carbon and energy source. After cholesterol oxidation to 4-cholesten-3-one, side chain degradation starts with three sequential oxidations at C26 carbon by the cytochromes P450 CYP125A3 and CYP142A2. These biochemical reactions render the molecules 26-hydroxy-4-cholesten-3-one, 4-cholesten-3-one-26-al and finally 3-oxo-4-cholestenoic acid. These cytochromes can also act on the cholesterol C26 carbon resulting in 26-hydroxy-5-cholesten-3-ol, 5-cholesten-3-ol-26 -al and 3B-hydroxy-4-cholestenoic acid. Most of the genes involved in cholesterol degradation pathway in mycobacteria are controlled by the repressor KstR, a TetR-type transcriptional regulator. Thermal denaturation analyses followed by circular dichroism demonstrate that 3B-hydroxy-4-cholestenoic acid and 3-oxo-4-cholestenoic acid produced by cytochromes CYP125A3 and CYP142A2 cause a conformational change in KstR, drastically reducing its thermal stability. Such structural destabilization can be ascribed to a decrease in the &-helix content of the protein. However, only 3-oxo-4-cholestenoic acid is able to release the binding of KstR to the DNA, behaving as an inducer molecule and allowing the expression of genes in the KstR regulon.
[ES] El colesterol es un esteroide ampliamente distribuido en la Naturaleza, que tiene una gran importancia fisiológica porque se encuentra formando parte de las membranas de las células animales y además es precursor inmediato de vitaminas, hormonas esteroideas y ácidos biliares. La degradación del colesterol llevada a cabo por bacterias aeróbicas se divide en varias etapas que consisten en la oxidación del colesterol a 4-colesten-3-ona, la oxidación de la cadena lateral y la degradación del sistema de anillos, originándose finalmente diferentes metabolitos que entran en el metabolismo central de la bacteria. La cepa Mycobacterium smegmatis mc2155, micobacteria no patógena de crecimiento rápido, es capaz de utilizar el colesterol como única fuente de carbono y energía. Tras la oxidación del colesterol a 4-colesten-3-ona, la degradación de la cadena lateral en esta bacteria comienza con tres oxidaciones secuenciales del carbono C26 llevadas a cabo por los citocromos P450 CYP125A3 y CYP142A2. Como resultado de estas oxidaciones se producen los derivados 26-hidroxi-4-colesten-3-ona, 4-colesten-3-ona-26-al y finalmente el ácido 3-oxo-4-colestenoico. Estas proteínas pueden actuar también sobre el carbono C26 del colesterol dando lugar a los intermediarios 26-hidroxi-5-colesten-3-ol, 5-colesten-3-ol-26-al y el ácido 3-hidroxi-4-colestenoico. La mayoría de los genes implicados en la degradación bacteriana del colesterol están controlados por el represor KstR, perteneciente a la familia de reguladores transcripcionales TetR. Mediante técnicas de dicroísmo circular se ha determinado que los ácidos 3-hidroxi-4-colestenoico y 3-oxo-4-colestenoico, derivados de la acción de los citocromos CYP125A3 y CYP142A2, interaccionan con el represor KstR produciendo una reducción de la estabilidad térmica de éste y un cambio conformacional que conlleva la reducción de su contenido en &-hélice. Sin embargo, sólo el compuesto 3-oxo-4-colestenoico es capaz de liberar el represor KstR de su región de reconocimiento del DNA, permitiendo la transcripción de la mayoría de los genes implicados en el metabolismo del colesterol.
Descripción207 p.-51 fig.-11 tab.
URIhttp://hdl.handle.net/10261/144449
Aparece en las colecciones: (CIB) Tesis
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