Aproximaciones genéticas para el estudio de enfermedades mentales

Abstract

El trastorno del espectro autista (TEA) es una enfe rmedad del neurodesarrollo que se enmarca dentro de las enfermedades multifactoriales, que re sultan de la contribución conjunta de factores genéticos y ambientales. La elevada hetero geneidad genética del TEA dificulta la interpretación de los hallazgos genéticos. Las neur exinas pertenecen a una familia de proteínas de adhesión presináptica que regulan el f uncionamiento sináptico mediante la unión con sus receptores postsinápticos, entre los que destacan las neuroliguinas. Mediante una aproximación de genes candidatos, en nuestro gr upo hemos identificado mutaciones en el gen NRXN1β en un grupo de pacientes con TEA. El análisis funcional de las mutaciones mostró una reducción en los niveles sinápticos de l as proteínas mutantes. Nuestros resultados, junto con la identificación de variantes raras y CN Vs en la ruta de neurexinas, neuroliguinas y SHANK, sugieren una disfunción de dicha ruta sinápt ica como factor de riesgo para autismo. Dada la naturaleza poligénica del TEA, hemos aborda do la identificación de segundos hits mutacionales mediante el análisis genómico de CNVs y la secuenciación masiva del genoma completo en las familias con mutaciones en NRXN1β. Este abordaje nos permite estudiar nuevos genes con impacto en el desarrollo del TEA j unto con NRXN1β. Por otra parte, mediante abordajes de asociación ge nética y estudio en modelos animales hemos propuesto un papel de neurexinas y neuroligui nas en la enfermedad de Alzheimer (AD). Con el fin de confirmar su papel en AD, lleva mos a cabo la secuenciación masiva de un panel de 36 genes que conforman la ruta sináptica m ediada por neurexinas y neuroliguinas. Hemos identificado una mutación de tipo frameshift en el gen NLGN1 en un paciente con AD y antecedentes familiares de AD. La expresión de la forma mutada de NLGN1 conduce a la acumulación de la proteína en el retículo endoplásm ico, así como a la inhibición de la formación de sinapsis glutamatérgicas por parte de NLGN1 mutante. Estos resultados sugieren un papel novedoso de mutaciones que inhiben la func ión de NLGN1 en AD. Estudios previos de otros grupos habían descrito mutaciones raras de los genes NLGN3 y NLGN4 en TEA, que también resultaban en la inactivación de los alelos mutantes. En conjunto, estas aproximaciones genéticas sugieren que la alteración de la función de neuroliguinas jugaría un papel no sólo en enfermedades del neurodesarrollo, sino también en AD.