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Título

Mutagenic effect of antibiotics on Escherichia coli and new genes of antibiotic resistance in Mycobacterium smegmatis

AutorDo, Thi Thuy
DirectorBlázquez Gómez, Jesús ; Castañedo García, Alfredo
Fecha de publicaciónmar-2013
EditorUniversidad Autónoma de Madrid
CSIC-JA-USE - Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBIS)
ResumenLa respuesta de las bacterias frente el estrés ambiental, incluyendo el estrés generado por los antibióticos, es uno de los factores clave que las ayuda a sobrevivir y evolucionar. En esta tesis, hemos estudiado la resistencia a antibióticos desde dos puntos de vista distintos: El efecto mutagénico de los antibióticos y los mecanismos de resistencia a los mismos, En muchas bacterias el incremento de la mutagénesis está mediada por la respuesta SOS. Por lo tanto, se ha propuesto el bloqueo o atenuación de dicha respuesta mediante inhibición de RecA como tratamiento adyuvante en terapias combinadas para reducir aparición de resistencia a los antibióticos. Nosotros hemos estudiado la capacidad de concentraciones subletales de antimicrobianos de diferentes familias con distintas dianas moleculares que causan un incremento en la frecuencia de mutantes en E. coli y los efectos que una inactivación de TecA tienen en la mutagénesis mediada por antibióticos. Exploramos la mutagenicidad de trece antibióticos, de los cuales ocho estimulan la mutagénesis en E, coli (ligeramente en la mayor parte de los casos), siendo el Trimetropin por sí solo o en combinación con Sulfametoxazol, el que produce mayor efecto. La inactivación de recA elimina el efecto mutagénico y además incrementa la sensibilidad a ciertos antimicrobianos. El hecho de que la inactivación de TecA reduce la mutagenicidad y/o aumenta la actividad de un gran número de antimicrobianos apoya la hipótesis de que la inhibición de RecA podría tener efectos favorables en la terapia antibiótica. También se ha estudiado la respuesta bacteriana en frente a la presión ejercida por antibióticos, incluyendo el desarrollo de resistencia. De esta manera, se construyó una librería de 11.000 mutantes por inserción de Mycobacterium smegmatis, los cuales se analizaron en busca del fenotipo resistente a rifampicina. La rifampicina es uno de los antibióticos de primera linea utilizado para el tratamiento de tuberculosis. Si bien la resistencia a rifampicina en mycobacteria está principalmente dada por mutaciones en !>]JoB, hubo fenotipos resistentes a rifampicina que no presentaron mutaciones en dicho gen. Esto sugiere que existen mecanismos alternativas responsables de de la resistencia a rifampicina. Durante el trabajo, hemos observado que la disrupción del gen trkA, un regulador putativo de introducción de potasio a la célula, así como la disrupción de ích, un canal de potasio putativo, incrementan la resistencia a rifampicina. Nuestros resultados indican que tanto TrkA como Ich, son importantes para mantener la el equilibrio ácido-base, tasa de crecimiento y potencial de membrana en M. smegmatis. Además de aumentar la resistencia a rifampicina, la inactivación de estos genes confiere resistencia a otros agentes antimicrobianos de tipo hidrofóbico como la novobiocina, así como también provoca un aumento en la sensibilidad a isoniazida y a antibióticos aminoglicósidos cargados positivamente. A partir de los resultados obtenidos, sugerimos que trkA y ich regulan de manera general la suceptibilidad a antibióticos, y que los cambios en los perfiles de susceptibilidad y resistencia a múltiples antibióticos observados en las mutantcs de trkA e ích se asocian a la hiperpolarización de la membrana.
URIhttp://hdl.handle.net/10261/142879
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