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Title

Evaluación de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductasa y fosfodiesterasa 4B como dianas terapeúticas frente a la infección por Haemophilus influenzae

AuthorsMoleres, Javier ; Euba, Begoña ; Morey, Pau; Segura, Víctor; Leiva, José; de-Torres, Juan Pablo; Garmendia, Juncal
Issue DateJun-2014
CitationX Reunión de Microbiología Molecular (2014)
Abstract[Introducción] Haemophilus influenzae no tipificable (HiNT) es un patógeno oportunista, causante de infección respiratoria en pacientes con patología pulmonar crónica. HiNT invade y persiste en células alveolares en un nicho subcelular con características de endosoma tardío [1]. La infección persistente y recurrente a pesar del uso antibiótico manifiesta la necesidad de explorar opciones terapéuticas nuevas. Este trabajo, hemos caracterizado funciones celulares manipuladas por HiNT para invadir el epitelio respiratorio, para identificar dianas celulares que permitan la modulación terapéutica de funciones del sistema respiratorio esenciales en el control de la infección por HiNT.
[Métodos] Hemos empleado neumocitos tipo II humanos A549 y el aislado clínico HiNT375 para analizar los cambios en el transcriptoma del epitelio respiratorio en respuesta a la infección, mediante microarray Affymetrix y análisis de categorías funcionales diferencialmente expresadas mediante Ingenuity. Hemos empleado inhibidores farmacológicos específicos de las dianas celulares identificadas mediante microarray, y analizado su efecto en la adhesión e invasión bacteriana, y en la inflamación epitelial en respuesta a la infección.
[Resultados] HiNT invade el epitelio respiratorio a través de balsas lipídicas [2], plataformas para señalización celular dependiente de AMP cíclico (AMPc) mediada por adenilato ciclasas, fosfodiesterasas (PDE) y proteína quinasa A (PKA). La infección epitelial por HiNT activa la expresión de hmgcr, gen que codifica HMG-CoA reductasa, enzima implicada en la síntesis de colesterol, y de la cascada PKA, que incluye pde4b, gen que codifica la isoforma PDE4B mayoritaria en pulmón. Mediante los inhibidores específicos de uso clínico (fluva)statina y roflumilast, hemos determinado que la depleción de colesterol y el aumento de AMPc bloquean el acceso de HiNT al nicho intracelular en el que persiste.
[Conclusiones] Las estatinas son fármacos inhibidores de HMG-CoA reductasa, administrados a pacientes con hipercolesterolemia. El inhibidor de PDE4 roflumilast es un fármaco antiinflamatorio, administrado a pacientes respiratorios graves. Los datos obtenidos en este trabajo sugieren el beneficio del bloqueo farmacológico de HMG-CoA reductasa y/o PDE4 frente a la infección por HiNT, lo que puede contribuir a ampliar el potencial terapéutico de estatinas y roflumilast.
DescriptionTrabajo presentado en la X Reunión de Microbiología Molecular, celebrada en Segovia del 9 al 11 de junio de 2014.
URIhttp://hdl.handle.net/10261/142052
Appears in Collections:(IDAB) Comunicaciones congresos
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