Lipid rafts in cancer chemotherapy

Abstract

[ES]: La continua proliferación de las células tumorales implica una gran demanda de síntesis de nuevas membranas. Ya al principio del siglo 20 se observó una mayor acumulación de colesterol en tumores y en los tejidos adyacentes. Se comenzó a discutir la importancia del colesterol en la progresión tumoral cuando se observó una acumulación irregular en células malignas y su entorno, consecuencia de la alta tasa de proliferación de las células cancerosas, conllevando a una gran demanda de síntesis de nuevas membranas. El descubrimiento de la existencia de microdominios de membrana lipid raft en células normales, ricos en colesterol y especializados en señalización, llevo al estudio del papel de estos dominios en procesos aberrantes y patológicos como la oncogénesis y de metástasis. Estudios recientes demuestran que los dominios de membrana raft están implicados en la agresividad y crecimiento del tumor. Se ha descrito una nueva clase de compuestos denominados lípidos antitumorales (ATLs), los más conocidos perifosina y edelfosina, capaces de inducir apoptosis selectivamente en células malignas mediante un proceso dependiente de microdominios de membrana rafts. Estudios biofísicos han demostrado que el ATL edelfosina posee afinidad por colesterol. Estos compuestos se acumulan en microdominios rafts de células malignas activando la apoptosis por movilización del receptor de muerte Fas/CD95 hacia dominios rafts, de forma independiente de su ligando natural FasL/CD95L, y reclutando proteínas señalizadoras de apoptosis downstream. La incubación con ATLs activa, mediante la reorganización de los dominios de membrana rafts en células tumorales, las vías apoptóticas extrínseca (receptores de muerte) e intrínseca (mitocondrial), vías que se encuentran generalmente bloqueadas en células tumorales e inhibe la activación de la ruta PI3K/Akt, dependiente de la integridad de los raft. Asímismo, se ha descrito que en tumores hay reclutamiento de Fas/CD95 en lipid rafts por compuestos que son químicamente diferentes a los ATLs, como el cisplatino, resveratrol, entre otros, evidenciando que este mecanismo es más general de lo que se creía inicialmente. Algunos estudios sugieren la posibilidad de que este fenómeno sea una consecuencia de la inhibición de PI3K/Akt, conllevando a la activación de Fas/CD95 en lipid rafts, por un mecanismo todavía desconocido.

[EN]: The ongoing proliferation of tumor cells involves a great demand for synthesis of new membranes . Since the early 20th century increased cholesterol accumulation in tumors and adjacent tissues was observed. He began to discuss the importance of cholesterol in tumor progression when an irregular accumulation in malignant cells and their environment due to the high rate of proliferation of cancer cells , leading to a high demand for synthesis of new membranes was observed. The discovery of the existence of lipid raft membrane microdomains in normal cells , high cholesterol and specialized in signage, led to the study of the role of these domains in aberrant and pathological processes such as oncogenesis and metastasis. Recent studies show that membrane raft domains are involved in tumor growth and aggressiveness . Described a new class of antitumor compounds termed lipids ( ATLs ) , the best known perifosine and edelfosine , capable of inducing apoptosis selectively in cancer cells by a process dependent membrane microdomains rafts . Biophysical studies have shown that the affinity has edelfosine ATL cholesterol . These compounds accumulate in malignant cell rafts microdomains activating apoptosis death receptor mobilization Fas/CD95 to rafts domains independently of its natural ligand FasL/CD95L and apoptosis by recruiting downstream signaling proteins . Incubation with active ATLs through reorganization of membrane rafts domains on tumor cells, the extrinsic apoptotic pathways (death receptor ) and intrinsic (mitochondrial) , pathways are typically locked in tumor cells and inhibits the activation of the path PI3K/Akt dependent raft integrity.