Inestabilidad genética asociada a defectos en el complejo TFIIH

Abstract

Los organismos eucarióticos poseen múltiples mecanismos para preservar la integridad de su información genética. Ésta puede verse comprometida por agentes genotóxicos externos o metabolitos dañinos de la propia célula, así como por errores derivados del metabolismo del ADN, como la transcripción o la replicación. Debido a la variedad de daños que pueden presentarse existen diferentes vías de reparación que tienen un cierto grado de redundancia para garantizar una mayor efectividad. Las lesiones en el ADN como las modificaciones covalentes entre bases nitrogenadas y azúcares, alquilaciones, o unión irreversible de proteínas distorsionan la doble hélice. Otras lesiones son las roturas, que pueden ser de una hebra, o de ambas hebras (DSBs). Si las lesiones no se reparan, las consecuencias van desde mutaciones puntuales hasta reorganizaciones cromosómicas. A nivel celular esto puede traducirse en apoptosis, senescencia o inmortalización. En los organismos pueden dar lugar a alteraciones en los procesos de desarrollo y envejecimiento, cáncer, inmunodeficiencia y desórdenes neurológicos, entre otros.Las lesiones que distorsionan la hélice pueden ser daños de muy distinta naturaleza, por lo que su reparación exige o bien múltiples mecanismos especializados, o alternativamente un mecanismo de reparación muy versátil. Éste es el caso de la maquinaria de Reparación por Escisión de Nucleótidos (NER), que corrige lesiones de muy diferente índole gracias a la capacidad de sus factores de reconocimiento para detectar anomalías en la doble hélice, en lugar de un sustrato concreto. Por su parte, las roturas de doble cadena son un tipo de lesión muy específico de cuya reparación se ocupan dos vías principales, la Recombinación Homóloga (HR), y la “unión de extremos no homólogos” (Non-Homologous End Joining, NHEJ), según la naturaleza de la rotura y el momento del ciclo celular en que se produzca el daño. A continuación se describen los mecanismos y los factores implicados en HR y en NER.En esta tesis nos hemos planteado ampliar nuestro conocimiento sobre la naturaleza del defecto subyacente a los mutantes rem de RAD3, y comprender mejor NER en el plano de su posible regulación por la cochaperona Ydj1, con objeto de investigar posibles nuevos mecanismos de inestabilidad genética.