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Título

Factores nutricionales que modulan la progresión de la pérdida auditiva asociada al envejecimiento en el ratón: ácido fólico y ácidos grasos omega-3

AutorMartínez-Vega, Raquel
DirectorVarela-Nieto, Isabel ; Cediel, Rafael ; Pajares, María A.
Palabras clavePresbiacusia
Restricción dietética
Apoptosis
Hiperhomocisteinemia
Ciclo de la metionina
Hair cell loss
Oxidative stress
Fecha de publicación2015
EditorUniversidad Complutense de Madrid
Resumen[ES]: El descenso en la funcionalidad del organismo como consecuencia del envejecimiento está asociado con la aparición de una variedad de enfermedades crónicas que incluyen el cáncer, la diabetes, la osteoporosis y las enfermedades cardiovasculares. El tratamiento de estos trastornos representa un grave problema socioeconómico en la mayor parte de las poblaciones envejecidas, como las de los países occidentales, donde la demanda global de tratamientos terapéuticos ha aumentado dramáticamente con la industrialización y la esperanza de vida. Además, de manera concomitante al proceso de envejecimiento, se observa una discapacidad multisensorial progresiva, siendo la medida de la función auditiva una de las propuestas para su uso como marcador del descenso cognitivo. De acuerdo con los datos publicados recientemente por la Organización Mundial de la Salud (OMS), alrededor de 360 millones de personas en el mundo padecen sordera de moderada a profunda. La incidencia de la sordera varía en función del sector poblacional. Así, mientras que en el sector infantil afecta aproximadamente a un 10% de la población, este porcentaje aumenta hasta el 30% en la población adulta con más de 65 años, incrementando exponencialmente a partir de esta edad. La pérdida auditiva puede deberse a factores ambientales, genéticos o a una combinación de ambos. La pérdida auditiva asociada al envejecimiento o presbiacusia se considera una sordera con un origen multifactorial, viéndose involucrados tanto factores genéticos como ambientales. Además, en contraste con la sordera congénita, no se conocen apenas los factores genéticos que contribuyen a la presbiacusia, derivándose la mayor parte de la información disponible de los estudios realizados en modelos animales. Dentro de los posibles factores asociados a la
pérdida auditiva, se encuentran los nutricionales y, entre ellos, la insuficiencia alimentaria o metabólica de vitaminas o sus precursores. Una de estas moléculas es el folato, vitamina que ha de ingerirse como parte habitual de la dieta dado que el hombre no es capaz de sintetizarla. Los folatos se encuentran en abundancia en muchos alimentos, entre los que se hallan los vegetales de hoja verde, algunas frutas, los huevos, los mariscos, la carne corral, el hígado o el riñón. Muy poco tiempo tras la síntesis de esta molécula se vio que resultaba efectiva en el tratamiento de las anemias megaloblásticas de todos los tipos, siendo particularmente útil en aquellas relacionadas con gestación o malnutrición. El folato que permanece en el interior celular, va a tener un papel metabólico como donante y receptor de unidades de carbono. La transferencia de estas unidades de carbono durante el ciclo de los folatos, es esencial en muchos procesos entre los que se encuentran la síntesis de purinas y pirimidinas para la formación de ácidos nucleicos, las reacciones de metilación, el metabolismo de los aminoácidos y la síntesis de mielina o de neurotransmisores. El nodo metabólico de unión entre los ciclos del folato y la metionina, y la vía de transulfuración, es la homocisteína (Hcy). Una de las formas de eliminación del aminoácido azufrado Hcy es mediante la remetilación a metionina. Esta reacción es catalizada por dos enzimas, la metionina sintasa (MTR) y la betaína homocisteína metriltransferasa (BHMT), que emplean 5´-metiltetrahidrofolato y betaína, respectivamente, como donantes de grupos metilo. La metionina generada se emplea para la síntesis de S-adenosilmetionina, el principal donante en los procesos de transmetilación celular. El correcto funcionamiento de esta ruta depende así del suministro constante de 5´-metiltetrahidrofolato, que se recicla en el ciclo de los folatos. Varios tipos de sordera, incluyendo la sordera asociada al envejecimiento y la sordera por ruido, se han asociado con niveles bajos de folato en glóbulos rojos y suero en pacientes. Además, algunos estudios han mostrado la relación directa entre niveles inadecuados de ácido fólico con un mayor grado de pérdida auditiva. Asimismo, estudios en varios modelos animales han generado una serie de datos, que tomados en conjunto, apoyan la hipótesis de que la deficiencia en ácido fólico y el metabolismo de la homocisteína juegan un papel clave en las alteraciones auditivas. Existen muchos agentes
que causan sordera e inducen inflamación y problemas de microvascularización. Numerosos estudios, realizados con el objetivo de paliar el efecto de estos agentes, han encontrado que ciertos nutrientes, como los ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs), poseen una gran capacidad anti-inflamatoria y vasodilatadora. Los omega-3 y omega-6 son PUFAs esenciales precursores de ácidos grasos de cadena larga. Existen tres tipos de PUFAs implicados en la fisiología humana: el ácido α- linolénico o ALA (aceite vegetal: algas), el ácido eicosapentaenoico o EPA y el ácido docosahexaenoico o DHA (origen animal: aceites de pescado, de huevo o de calamar). Los PUFAs, a su vez, poseen funciones energéticas y estructurales en las membranas celulares, y controlan el metabolismo de los eicosanoides, que intervienen en procesos tan importantes como la inflamación o la señalización celular. En este trabajo nos hemos centrado en los ácidos grasos omega-3. Como consecuencia del efecto antiinflamatorio que estos ácidos grasos han mostrado en muchos estudios en relación con patologías como las enfermedades cardiovasculares o neurodegenerativas, en los últimos años se han llevado a cabo estudios en los que se ha buscado el posible efecto de estas moléculas sobre la sordera en pacientes. En conjunto, los datos epidemiológicos obtenidos en estudios llevados a cabo con el ácido fólico y los ácidos grasos omega-3 sugieren la existencia de una relación entre estas moléculas y la sordera. Sin embargo, los mecanismos moleculares que conducen a esta relación aún no han sido estudiados.
[EN]: The decline in the functionality of the organism as a consequence of ageing is associated with the onset of chronic diseases including cancer, diabetes, osteoporosis and cardiovascular diseases. The treatment of these disorders is a serious socioeconomic problem in most of the aged populations, such as those of the Western countries, where the global demand for therapeutic treatments has increased dramatically due to industrialization and life expectancy growth. Furthermore, concomitantly with the aging process, a progressive multisensory disability emerges. For this reason, the assessment of the auditory function, among others, has been proposed as a marker to assess cognitive decline. According to recent World Health Organization (WHO) data, moderate-toprofound hearing loss affects over 360million people worldwide. Its incidence depends on the population segment studied. Thus, while hearing loss affects approximately 10% of children, this percentage rises up to 30% in adults over 65 years old, increasing further with age. Hearing loss can be caused by genetic and environmental factors, or their combination. The origin of age-related hearing loss (ARHL) or presbyacusis has been considered as multifactorial where both genetic and environmental factors are involved. In contrast with congenital hearing loss, the genetic factors that contribute to age-related hearing loss, are yet to be discovered, most of the available information being derived from the studies conducted in animal models. Nutritional factors are amongst some of the elements that have
been related to hearing loss, being the metabolic insufficiency of essential nutrients and their precursors one of the most common. Folate belongs to this category of molecules. This vitamin has to be incorporated as a regular part of the diet since humans cannot synthesize it. Folates are abundant in many foods including green leafy vegetables, some fruits, eggs, seafood, pork, poultry, liver or kidney. Shortly after this molecule was first synthesized, its effectiveness against all types of megaloblastic anemias was proven, being particularly useful in those anemias related to pregnancy or malnutrition. During its metabolism the folate remaining in the interior of the cell will have a metabolic role as donor and receiver of carbon units. The transfer of these units is essential in many processes like the synthesis of purines and pyrimidines for the formation of nucleic acids, methylation reactions, the amino acid metabolism and the synthesis of neurotransmitters or myelin. Homocysteine (Hcy) constitutes a metabolic branch point linking the methionine and folate cycles and the transsulfuration pathway. A way to eliminate this amino acid is through its remethylation to methionine. This reaction is catalyzed by either cobalamin-dependent methionine synthase (MTR) or betaine homocysteine methyltransferase (BHMT), enzymes that use 5´methyltetrahydrofolate and betaine as methyl donors, respectively. Both reactions generate methionine that is, in turn, used to synthesize S-adenosylmethionine, the main methyl donor for cellular transmethylations. The correct function of the pathway depends on a continuous supply of 5´-methyltetrahydrofolate that is recycled in the folate cycle. Several epidemiological studies have shown an association of low levels of folate in serum and red cells with diverse types of hearing loss, including presbyacusis and noise-induced hearing loss. In addition to this, numerous studies have shown a direct relationship between insufficient levels of folate and a higher degree of hearing loss. Besides, studies conducted in animal models have generated data that, collectively taken, support the hypothesis that folate and homocysteine metabolisms have a central role in hearing pathophysiology. However, the mechanisms by which cochlear function is affected remain poorly understood. There are a number of agents that cause hearing loss and induce inflammation and microvascularization problems.
Several studies have been conducted with the purpose of palliating the effect of these agents finding that certain nutrients, like polyunsaturated fatty acids (PUFAs), have a great anti- inflammatory and vasodilatory capacity. The omega-3 and omega-6 are essential PUFAs precursors of long chain fatty acids. There are three types of PUFAs involved in human physiology: the α-linolenic or ALA (oil of vegetable origin: algae), the eicosapenthaenoic acid or EPA and the docosahexaenoic acid or DHA (oil of animal origin: fish oil, eggs and squid). PUFAs also have energy and structural functions on cellular membranes and are the molecules responsible for eicosanoides metabolism. Eicosanoids are implicated in very important processes for the body such as inflammation or cell signaling. The present work is exclusively focused on omega-3 fatty acids. Studies investigating the possible effect of these molecules on hearing loss in patients have been conducted, specially, as a consequence of the anti-inflammatory effect shown by these fatty acids in studies related to numerous pathologies including cardiovascular and neurodegenerative diseases. Altogether, the epidemiological data obtained so far from folic acid and omega-3 fatty acids studies suggest that there is a relationship between these molecules and deafness. However, the molecular mechanisms that might mediate their actions are yet to be discovered.
DescripciónMemoria para optar al grado de Doctora presentada por Raquel Martínez Vega en la Facultad de Veterinaria (Departamento de Medicina y Cirugía Animal) de la Universidad Complutense de Madrid (UCM) y realizada en el Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols de Madrid (CSIC-UAM).
Versión del editorhttp://eprints.ucm.es/32757/
URIhttp://hdl.handle.net/10261/126704
Aparece en las colecciones: (IIBM) Tesis
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