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Título

Regulation of Ephrin-A3 expression by hypoxia through a novel IncRNA-mediated mechanism. A potential role in cancer metastasis

AutorGómez-Maldonado, Laura
DirectorPeso, Luis del
Fecha de publicación2013
EditorUniversidad Autónoma de Madrid
Resumen[EN]: Tumor hypoxia strongly correlates with metastasis and poor survival. However, the molecular mechanism by which hypoxia drives metastasis formation is not clear yet. EFNA3, a member of the ephrin type A ligands, was identified as a potential novel HIF target gene in an in silico search performed by our group (Ortiz-Barahona, Villar, Pescador, Amigo, & Del Peso, 2010). Although the involvement of EFNA3 in cancer has not been studied in detail, the expression of other ephrin members and their receptors are increased in human tumors and correlate with increased metastatic potential. Here, we show that hypoxia regulates Ephrin-A3 expression through a non-direct mechanism that involves the HIF-mediated transcriptional induction of a novel family of long-noncoding RNAs (lncRNAs) from the EFNA3 locus. In turn, these lncRNAs favor Ephrin-A3 accumulation acting at the postranscriptional level. As a consequence of this mechanism, EFNA3 transcript expression is significantly augmented in human renal carcinoma, where HIF is constitutively active, as compared with normal kidney tissue. Importantly, we found a strong correlation between high EFNA3 expression and shorter metastasis-free survival in breast cancer patients, suggesting a role for Ephrin-A3 in the promotion of metastatic behavior. In support of this hypothesis, Ephrin-A3 expression increased the metastatic potential of human breast cancer cells in an orthotopic xenotransplantation model. Importantly, by a combination of in vitro an in vivo experiments, we also found that Ephrin-A3 expression increases the ability of tumor cells to extravasate from the blood vessels into surrounding tissue. This function is in agreement with the role of ephrins as key mediators intercellular adhesion-repulsion and suggest a mechanisms for the promotion of metastasis. Altogether, our results suggest that hypoxia contributes to metastatic spread of cancer cells via HIF-mediated induction of EFNA3 lncRNAs and subsequent protein accumulation.
[ES]: La presencia de hipoxia tumoral correlaciona fuertemente con la aparición de metástasis y baja supervivencia. Sin embargo, el mecanismo molecular por el cual la hipoxia da lugar a la formación de metástasis no está aun claro. EFNA3, miembro de las efrinas de tipo A, fue identificado como un nuevo gen potencial diana de HIF en un estudio in silico llevado a cabo por nuestro grupo (Ortiz- Barahona, A., 2010). Aunque la implicación de EFNA3 en cáncer no se ha estudiado en detalle, la expresión de otros miembros de esta familia así como sus receptores está aumentada en tumores humanos y correlaciona con un mayor potencial metastásico. En este trabajo, mostramos que la hipoxia regula la expresión de Efrina-A3 a través de un mecanismo indirecto que implica la inducción transcripcional, mediada por HIF, de una familia nueva de RNAs no codificantes largos (lncRNAs) desde el locus EFNA3. A su vez, estos lncRNAs favorecen la acumulación de Efrina-A3 a nivel postranscripcional. Como consecuencia de este mecanismo, la expresión de tránscritos de EFNA3 está incrementada significativamente en carcinoma renal humano, donde HIF se encuentra constitutivamente activo, en comparación con tejido renal normal. Cabe destacar, que hemos encontrado una fuerte correlación entre altos niveles de expresión de EFNA3 y una supervivencia libre de metástasis más corta en pacientes con cáncer de mama, sugiriendo que la efrina-A3 pudiera tener un papel en la promoción del comportamiento metastásico. En apoyo de esta hipótesis, la expresión de Efrina-A3 en células de cáncer de mama, aumentó su potencial metastásico en un modelo de xenotransplante ortotrópico. Además, por combinación de experimentos tanto in vitro como in vivo, también encontramos que la expresión de Efrina-A3 aumenta la capacidad de las células tumorales de extravasar de los vasos sanguíneos a los tejidos circundantes. Este función está de acuerdo con el papel de las efrinas como mediadores clave en la adhesión-repulsión intercelular y sugiere un mecanismo para la promoción de la metástasis. En conjunto, nuestros resultados sugieren que la hipoxia contribuye a la diseminación metastásica de las células cancerosas mediante la inducción mediada por HIF de los lncRNAs del locus EFNA3 y su acumulación proteica posterior.
DescripciónLaura Gómez Maldonado licenciada en Biología, presenta esta memoria para optar al título de Doctor Internacional por la Universidad Autónoma de Madrid.-- La presente tésis ha sido realizada en el Departamento de Bioquímica (Facultad de Medicina, UAM) y en el Insituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols” de Madrid (CSIC-IIBM).
URIhttp://hdl.handle.net/10261/126022
Aparece en las colecciones: (IIBM) Tesis
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