Identificación y caracterización funcional de genes implicados en la transformación maligna del compartimento linfocitario

Abstract

[ES]: La transformación tumoral es un proceso que tiene lugar mediante sucesivas oleadas de alteraciones genéticas y epigenéticas. Estas alteraciones tienen consecuencias dramáticas en la fisiología de la célula conduciéndola desde un estado inicial normal hacia un estado final tumoral maligno. Durante la progresión tumoral la célula va avanzando a través de distintas fases mediante la adquisición de capacidades que conforman el fenotipo tumoral. Una de estas capacidades es la inmortalidad replicativa. Aunque se encuentra ampliamente aceptado que las células tumorales requieren de la adquisición de ésta capacidad, las células simplemente inmortalizadas se rigen por la mayoría de las limitaciones fisiológicas impuestas por el organismo. Las células inmortalizadas, entre otras características, presentan inhibición por contacto, no tienen capacidad de crecer con independencia de anclaje o de generar tumores en modelos de xenotransplante en ratones inmunodeficientes. Nosotros estamos interesados en la identificación y caracterización de genes que participen en transformación hematológica más allá de la adquisición de la inmortalidad replicativa. Para ello llevamos a cabo un análisis transcriptómico en el cual comparamos los perfiles de expresión de células B inmortalizadas (LCL) con los perfiles de expresión de diferentes líneas celulares derivadas de linfoma de Burkitt (BL). Entre los más de 1.600 genes que se encuentran expresados diferencialmente, CDCA7 se encuentra consistentemente sobre expresado en las células de BL. En este trabajo mostramos que CDCA7, una proteína de función desconocida, juega un papel fundamental en la transformación maligna de células de origen linfocitario y que la reducción de sus niveles de expresión mediante interferencia de ARN revierte a las células tumorales a un estado de características tumorigénicas similares a las LCL. Según el modelo de transformación tumoral progresiva, la adquisición de capacidades migratorias/invasivas se percibe como un evento tardío y con seguridad posterior a la adquisición de la inmortalidad replicativa. En este contexto hemos observado que CDCA7 está implicado en procesos de invasión y migración celular. Considerando el papel observado de CDCA7 en tumorigenesis y en migración/invasión durante el desarrollo de esta tesis, proponemos que CDCA7 podría ser una diana terapéutica tremendamente interesante para ciertas neoplasias hematológicas.

[EN]: Tumor transformation is a process that takes place by successive waves of genetic and epigenetic alterations. These changes have dramatic consequences on cell physiology, converting a normal cell into a malignant one. According to the tumor progression model, the cell moves forward through several stages by acquiring capabilities comprising the tumor phenotype. One of these stages is the acquisition of replicative immortality. Although it is widely accepted that tumor cells require the acquisition of this capability, the majority of the physiological limitations imposed by the organism governs cells that are only immortalized. Immortalized cells, among other features, show contact inhibition, do not grow independently of anchorage and do not generate tumors in xenograft models. We are interested in the identification and characterization of genes involved in hematologic transformation beyond the acquisition of replicative immortality. To this end, we performed a transcriptome analysis in which the expression profiles of immortalized B cells (LCL) were compared with those of different cell lines derived from Burkitt’s lymphoma (BL). Among >1,600 genes differentially expressed between these cell types, CDCA7 was consistently overexpressed in BL cells. In this work, we show that CDCA7, a protein of unknown function, plays a central role in the malignant transformation of lymphoid cells and that reduction of its protein levels by RNA interference reverts tumor cells to a state of tumorogenic properties similar to that of LCL. In the tumor progression model, the acquisition of migratory/invasive capabilities is perceived as a late event that likely occurs after the acquisition of replicative immortality. In this regard, we show that CDCA7 is a central mediator of migration and invasion of lymphoma cells. Given the role of CDCA7 in malignant transformation we propose this protein as a potential therapeutic target for the treatment of lymphoid malignancies.