Muerte celular, senescencia y autofagia en la pérdida de audición relacionada con la edad: regulación por IGF-1

Abstract

La deficiencia congénita en el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) es una enfermedad rara humana que produce alteraciones severas del crecimiento y sordera neurosensorial. Este factor neurotrófico es fundamental en la diferenciación postnatal tardía de la cóclea, su ausencia causa muerte por apoptosis de las neuronas auditivas tipo I, y otras alteraciones celulares en el receptor periférico y en las vías auditivas centrales. Entre los mecanismos implicados se ha descrito la activación de quinasas de estrés (MAPK8/9 y 14-FoxP3) y la inhibición de rutas de supervivencia (AKT), de proliferación (MAPK1/3-FoxM1/p27Kip) y de diferenciación celular (MEF2). El IGF-1 en la edad adulta es un protector ótico, mantiene la fisiología coclear y promueve la supervivencia de las neuronas auditivas. Durante el envejecimiento, se produce senescencia neuronal, un aumento en la expresión de genes de la maquinaria autofágica (Becn1, Atg4b yAtg5) y en los niveles de marcadores proteicos de autofagosomas (LC3-II y p62), neuroinflamación y una disminución en los niveles de IGF-1 que progresa pari pasu con la pérdida auditiva relacionada con la edad (ARHL). El componente neurodegenerativo de la ARHL empeora en situaciones patológicas de défi cit de IGF-1, agudizándose el fenotipo molecular, celular y funcional, e incluso predispone al receptor auditivo a sufrir un mayor daño cuando se somete a estrés. En conclusión, el IGF-1 es un neuroprotector ótico que favorece la supervivencia celular, mientras que su déficit promueve procesos de inflamación que producen un aumento del daño en la cóclea.