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Title

Procedimiento para la obtención de dos intermedios avanzados y su uso para la obtención de atorvastatina cálcica amorfa

AuthorsGarcía Chapinal, Fernando; Asensio Domínguez, Ramón; Cruzado Rodríguez, María Carmen; Herradón García, Bernardo ; Chicharro, Roberto
KeywordsAtorvastatina cálcica
Preparación industrial
Intermedios avanzados
Inhibidores de enzimas
Ácido mevalónico
Industria farmacéutica
Issue Date16-Dec-2008
CitationPublication nr.: ES 2289945 B1
AbstractLa presente invención proporciona un procedimiento para la obtención de 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo y de 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamol-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona, intermedios clave en la preparación de atorvastatina cálcica. El procedimiento consiste en hacer reaccionar 2-fenil-1-(4-fluorofenil)etanona con 1-bromo-3-metil-2-butanona bajo atmósfera inerte y en presencia de una base fuerte, posteriormente hacer reaccionar el compuesto resultante (±)-2-fenil-1-(4-fluorofenil)-5-metilhexan-1,4-diona con 2-[(4R,6R)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il]acetato de terc-butilo a reflujo de tolueno y heptano en presencia de un catalizador ácido para obtener {6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo, nuevo intermedio a partir del cual, tras diversas etapas de síntesis que incluyen halogenación con una halosuccinimida y carbonilación con monóxido de carbono en presencia de anilina, se obtienen dichos intermedios avanzados para la obtención de atorvastatina cálcica. También se proporciona el uso de estos intermedios para obtener atorvastatina cálcica amorfa tras una serie de etapas de hidrólisis, formación de sal sódica y aislamiento de atorvastatina cálcica cruda amorfa, que se purifica para obtener un producto de alta calidad.
DescriptionReferencia OEPM: P200601956.-- Fecha de solicitud: 21/07/2006.-- Titular: Ercros Industrial, S.A.
Publisher version (URL)http://invenes.oepm.es/InvenesWeb/
URIhttp://hdl.handle.net/10261/11413
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