Regulación de los genes de la ruta de biosíntesis de mitramicina en Streptomyces argillaceus

Abstract

La mitramicina es un compuesto antitumoral producido por Streptomyces argillaceus, que posee aplicación clínica para el tratamiento de tumores testiculares y distintos tipos de leucemia, y para el tratamiento de la enfermedad de Paget. A partir del microorganismo productor se han aislado todos los genes de biosíntesis. Mediante la utilización de distintas estrategias de ¿Biosíntesis Combinatoria¿ (1), se han generado nuevos derivados que poseen mayor actividad antitumoral y menor toxicidad. La productividad de estos compuestos no es elevada, lo que hace necesario mejorar su producción. Una de las estrategias que se pueden utilizar para esta mejora es manipular la red de genes reguladores que afectan a la expresión de genes de biosíntesis de mitramicina. Dentro de la agrupación de genes de biosíntesis de mitramicina se han identificado dos genes reguladores: mtmR que codifica para una proteína reguladora tipo SARP y mtrY que codifica una proteína de la familia PadR. Valoraciones de la producción de mitramicina en cepas mutantes y en cepas sobreexpresando estos genes sugieren que ambas proteínas son reguladores positivos. Análisis de la expresión de los genes por RT-PCR, en los mutantes en relación a la cepa silvestre indican que MtmR es el activador esencial, siendo necesario para la expresión de todos los genes a excepción de la expresión de tres genes (mtrX, mtrA y mtrB) implicados en los procesos de resistencia a mitramicina en el microorganismo productor. Por otro lado, MtrY no es esencial pero su expresión mejora la expresión de todos los genes de biosíntesis. Estudios del efecto de las proteínas reguladoras sobre las actividades promotoras presentes delante del gen mtmR (mtmRp) y mtrY (mtrYp), en presencia y ausencia de mitramicina, indican que MtmR activa la expresión de ambos promotores y que MtrY es una proteína represora en ausencia de mitramicina y se comporta como una proteína activadora cuando la mitramicina está presente. La regulación de la ruta de biosíntesis de mitramicina está sometida también a reguladores globales, cuya sobreexpresión afecta a la expresión de los genes reguladores de ruta y a la expresión de otros genes reguladores, lo que se refleja en los niveles de producción de mitramicina. Referencia: 1. Lombó et al., 2006, Appl. Microbiol. Biotechnol. 73: 1-14.