Mecanismos moleculares empleados por la quimioquina CXCL12 para regular simultáneamente la quimiotaxis y la supervivencia de las células endríticas maduras

Abstract

Las quimioquinas se definen como citoquinas quimiotácticas (Chemotactic cytokines), un nombre que subraya su papel como quimioatrayentes. Sin embargo, a pesar de esta denominación, estas moléculas no controlan exclusivamente la quimiotaxis sino también otras funciones celulares. Las células dendríticas (CDs) son presentadoras de antígeno profesionales capaces de iniciar la respuesta inmunológica mediante la activación de los linfocitos T vírgenes. En la fase de diferenciación denominada de CDs madura (CD mad), llevan a cabo la presentación en los ganglios linfáticos de antígenos capturados, en una fase de diferenciación previa, en las zonas de inflamación. Para llevar a cabo su función, las CDs mad deben migrar a través a través de los vasos linfáticos hasta los ganglios, donde se producirá la presentación antigénica a los linfocitos T. La quimioquina CXCL12, ligando de los receptores CXCR4 y CXCR7, se expresa en los vasos linfáticos aferentes y en los ganglios linfáticos, lo que sugiere que es muy probable que las funciones de las CDs mad puedan estar reguladas por este ligando. En esta Tesis Doctoral mostramos que CXCL12 regula in vitro la quimiotaxis y

la supervivencia de las CDs mad humanas e in vivo la migración de las CDs murinas a los ganglios linfáticos y también su supervivencia. Además, aportamos información sobre los mecanismos moleculares mediante los cuales CXCL12 regula esas dos funciones simultáneamente en las CDs mad humanas. CXCL12 estimula el receptor CXCR4, pero no a CXCR7, que no se expresa en las CDs. CXCL12 induce la activación de dos vías, la primera que incluye Gi, Gβγ, PI3K-α, -γ y -δ, Akt, mTORC1 y la segunda, que incluye Gi, Gβγ, las isoformas PI3K-α, -γ y -δ, Erk1/2 y mTORC1. Sorprendentemente, todos los componentes de ambas vías son necesarios para que CXCL12 controle la quimiotaxis y la supervivencia de las CDs mad, aunque la contribución en la regulación de cada una de las funciones de cada efector es cuantitativamente diferente. Además, la estimulación de las CDs con CXCL12 induce la fosforilación

inhibidora de FoxO1 dependiente de Akt, lo cual hace que este factor de transcripción se transloque desde núcleo -donde controla la expresión de la proteína pro-apoptótica Bimal citosol. La regulación de la actividad de FoxO1 es independiente de la vía de Erk1/2 y del efector común de ambas vías mTORC1. Por otro lado, a diferencia de lo que se observa con los demás elementos regulados por CXCL12, FoxO1 regula apoptosis en las CDs mad, pero no la quimiotaxis en respuesta a CXCL12, lo que sugiere existen componentes en las rutas analizadas capaces de regular selectivamente sólo una de las funciones estudiadas. Finalmente, cuando se comparan las vías de señalización inducidas por CXCR4 con aquellas inducidas por CCR7 (que también regula la quimiotaxis y la supervivencia de las CDs), se observa que los receptores de quimioquinas pueden emplear los mismos elementos señalizadores organizados de diferente manera para regular las mismas funciones en las CDs humanas.