Estudio de las señales intracelulares implicadas en el tráfico secretor de exosomas en la sinapsis inmune

Abstract

[ES] Uno de los mecanismos que permite la comunicación entre linfocitos T y células presentadoras de antígenos (APCs) es la formación de una estructura denominada sinapsis inmune (IS), que posibilita, entre otros procesos inmunológicos, la secreción de exosomas. Tras el reconocimiento antigénico mediado por el receptor de antígenos del linfocito T (TCR) y las moléculas de histocompatibilidad (MHC) de la APC, se produce la reorganización de F-actina. Esta proteína se acumula en la zona de la IS para, después, disminuir en la región central de la misma (cIS) y permitir la formación de los complejos de activación supramolecular central (cSMAC), periférico (pSMAC) y distal (dSMAC). La configuración de una IS madura favorecerá la polarización conjunta del centro organizador de microtúbulos (MTOC) y los cuerpos multivesiculares (MVBs) hacia la misma. Estos últimos contienen en su interior vesículas intraluminales que, al secretarse en la IS, pasarán a denominarse exosomas. El cambio en la organización de F-actina durante la formación de la IS está regulando, en parte, por las forminas, entre las cuales destacan FMNL1 y Dia1 debido a su relevante papel en este proceso. Las bases moleculares involucradas en estos eventos son, en gran parte, desconocidas. Este estudio se ha centrado en el posible papel que puede ejercer la proteína PKCδ, una de las quinasas que se activan tras la estimulación del TCR, sobre la regulación de las forminas FMNL1 y Dia1, así como en la reorganización de F-actina y la polarización del MTOC y los MVBs hacia la zona de la IS.

[EN] One of the mechanisms that allows the communication between T lymphocytes and antigen presenting cells (APCs) is the formation of a structure called immune synapse (IS), which enables, among other factors, the secretion of exosomes. After antigenic recognition mediated by the T cell antigen receptor (TCR) and the histocompatibility molecules (MHC) of the APC, reorganization of F-actin occurs. F-actin accumulates in the IS zone, then decreases in the central region of the IS (cIS) and allows the formation of the central supramolecular activation complex (cSMAC), peripheral SMAC (pSMAC) and distal SMAC (dSMAC). The configuration of a mature IS will favour the polarization of both microtubule-organizing centre (MTOC) and multivesicular bodies (MVBs) towards it. MVBs contain intraluminal vesicles which, when secreted in the IS, will be renamed as exosomes. Changes in F-actin organization during the formation of the IS are regulated, partly, by formins, standing out among them FMNL1 and Dia1 due to their relevant role in this process. The molecular bases involved in these events have not been determined yet. This study has focused on the possible role the protein PKCδ, one of the kinases that are activated after TCR stimulation, can play in the regulation of FMNL1 and Dia1 formins, as well as the reorganization of F-actin and the polarization of the MTOC and the MVBs towards the IS zone.