Nuevas funciones génicas en apoptosis y autofagia identificadas mediante genómica funcional

Abstract

Previamente en el laboratorio hemos diseñado un sistema de alto rendimiento para identificar funcionalmente moléculas capaces de inducir diferentes modalidades de muerte celular al ser sobreexpresadas. Este abordaje se basa en el uso de sistemas robóticos que facilitan el manejo sistemático de genotecas de cDNA clonadas en vectores de expresión, y en la transfección de los clones en células susceptibles y en combinación con GFP. Tras el escrutinio de 135.000 clones de una genoteca humana, hemos identificado un total de 90 elementos genéticos cuya expresión induce muerte celular. De forma interesante, aunque la mayoría son capaces de provocar muerte celular apoptótica, otros inducen formas de muerte celular morfológicamente atípica, diferentes de la apoptosis. Dentro de los clones apoptóticos hemos identificado el transportador mitocondrial de fosfato. Un trabajo adicional indica que esta molécula forma parte del poro de transición de permeabilidad que media la liberación de citocromo c y la activación de las caspasas en algunos paradigmas de apoptosis. Por otro lado, dentro de los clones atípicos hemos descubierto una nueva proteína transmembrana denominada TMEM59. Estudios adicionales indican que esta molécula induce un fenómeno atípico de autofagia celular implicado en defensa contra agentes infecciosos, y no parece tener un papel fisiológico en muerte celular. Por tanto, a través de un sistema no sesgado de identificación funcional hemos podido adscribir funciones celulares nuevas, bien a genes conocidos que previamente no se habían implicado en una determinada función (transportador de fosfato), o a genes nuevos cuya función fisiológica se desconocía por completo (TMEM59), demostrando el potencial de este tipo de aproximaciones para anotar funcionalmente el genoma.