El déficit de IGF-1 causa estrés oxidativo y predispone al daño auditivo

Abstract

La deficiencia del factor de crecimiento similar a insulina tipo 1 (IGF-1) causa sordera neurosensorial sindrómica en el hombre (OMIM608747), situación que se reproduce en ratones modificados genéticamente que no expresan este gen. El IGF-1 es un agente neurotrófico durante el desarrollo y neuroprotector en el adulto. Los niveles de IGF-1 circulante descienden de forma fisiológica con el envejecimiento lo que se ha asociado con déficit cognitivo en el hombre. Hemos estudiado el impacto de su déficit parcial en la progresión de la pérdida auditiva asociada a factores ambientales y al envejecimiento. Así como los mecanismos moleculares responsables de la potencial respuesta agravada al daño. Para ello ratones Igf1+/- y Igf1+/+ fueron expuestos a ruido a diferentes edades, y la cóclea estudiada utilizando técnicas neurofisiológicas (potenciales auditivos del tronco cerebral), morfológicas (histología, cuantificación estereológica de células ciliadas) y moleculares (RT-qPCR, Western blotting). Durante el primer año de vida los ratones silvestres y heterocigotos para el gen Igf1, mostraron una correlación inversa entre los niveles de IGF-1 circulantes y el umbral auditivo. Se identificó como crítica la edad de 6 meses, en la que los ratones Igf1+/- presentaron una mayor susceptibilidad al daño, presentando un incremento de umbrales auditivos acusado e irreversible, un daño oxidativo incrementado, una reacción inflamatoria exacerbada y alteraciones en las principales vías de señalización del IGF-1. Al nivel celular se observó una mayor infiltración de macrófagos, signos de apoptosis y una mayor pérdida de células ciliadas. Estos resultados apoyan la idea de que bajos niveles de IGF-1 causan un estado inflamatorio crónico que determina una mayor sensibilidad al daño auditivo y contribuyen a identificar las dianas moleculares que participan en este proceso. Así, las terapias basadas en IGF-1 podrían contribuir a prevenir o mejorar este estado.