Role of Pax4 and Pax8 in pancreatic islets physiology and patophysiology

Abstract

[ES]: La Diabetes Mellitus (DM) es una enfermedad metabólica crónica, caracterizada por hiperglucemia debida a un déficit absoluto o parcial en la secreción de insulina por parte de las células ß pancreática. La etiología deriva bien de una destrucción autoinmune de las células ß productoras de insulina (DM Tipo 1; DMT1) o a una combinación entre la resistencia a insulina de los tejidos diana y la secreción insuficiente de insulina por las células ß (DM Tipo 2; DMT2). Un tercer tipo de diabetes, la diabetes gestacional (DMG), se produce cuando durante el embarazo la producción de insulina materna es insuficiente para compensar el incremento de la demanda de esta hormona causado por el desarrollo fetal. Los tratamientos actuales mejoran la calidad de vida pero no evitan las graves complicaciones secundarias (uso inadecuado de la insulina) para el estado de salud general del paciente, o son insuficientes (trasplante clínico de islotes). Más aún, tratamientos alternativos que están en vías de desarrollo están resultando difícilmente reproducibles (células madre progenitoras). Además, estudios epidemiológicos recientes indican que pacientes con DMT2 tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer pancreático, hepático, colorrectal y de mama, deteriorando aún más el estado de salud. Alarmantemente, la DM ha alcanzado dimensiones pandémicas. Se prevee que en el año 2030, el 9,9% de la población adulta mundial tendrá diabetes (551 millones de personas) lo que la convierte en la quinta causa de muerte en el mundo. Esto supone una importante carga económica para los servicios de salud; en 2011, los costes sanitarios debidos a la DM se calcularon en 465 billones de dólares (11% del gasto sanitario). En España, la prevalencia de esta enfermedad supone el 14% (estudio di@bet.es) siendo la octava causa de muerte en nuestro país con un 8% de mortalidad. Concretamente, nuestra comunidad se encuentra entre las tasas más altas de prevalencia a nivel nacional con un 12% alcanzándose en Sevilla un 10,2%. En conjunto, todos estos datos ponen de manifiesto la gran necesidad de desarrollar estrategias terapéuticas innovadoras encaminadas a preservar o reponer la masa de células ß funcionales en pacientes diabéticos que es lo que se conoce con el concepto de regeneración in vivo. Por tanto, el abordaje terapéutico definitivo para el tratamiento de la DM debería tener como objetivos: 1) bloquear la destrucción de las células ß, 2) reemplazar o regenerar las células ß y 3) preservar la masa y funcionalidad de las células ß. En este fin radica la importancia de este proyecto en el que investigamos la función fisiológica y los mecanismos moleculares subyacentes regulados por los factores de transcripción Pax4 y Pax8 como potenciales agentes clave para una terapia regenerativa de cara al desarrollo de un tratamiento óptimo e innovador para la DM: Objetivo 1: determinar el papel fisiológico del factor de transcripción Pax8 en la fisiología del islote pancreático con el fin de caracterizar un nuevo regulador de la plasticidad de dichos islotes durante el embarazo. Objetivo 2: descifrar los mecanismos moleculares regulados por Pax4 con el fin de obtener nuevos genes y rutas metabólicas implicadas en la regeneración y supervivencia de la célula ß pancreática.