Función de la proteína pttg1 en la regulación de la expresión del gen dlk1 en procesos de proliferación y diferenciación. Análisis funcional de las isoformas PTTG1, PTTG2 y PTTG3

Abstract

El gen de la securina humana, pttg1, fue aislado por primera vez en el laboratorio del Doctor José Antonio Pintor Toro (Domínguez et al., 1998). Nuestro grupo de investigación ha demostrado su capacidad transactivadora, así como su sobreexpresión en tumores de distinta etiología, correlacionando dicha sobreexpresión con la agresividad del tumor y proponiendo a PTTG1 como marcador pronóstico, así como marcador a considerar para establecer determinadas quimioterapias encaminadas a inducir muerte celular dependiente de la proteína p53 (Ramaswamy et al., 2003; Sáez et al., 1999; Sáez et al., 2002; Sáez et al., 2006; Solbach et al., 2004; Bernal et al., 2002). Se han propuesto diversos mecanismos tumorigénicos de PTTG1 basados en las distintas funciones en las que está implicada. Uno de ellos está asociado a la capacidad transactivadora de PTTG1. Se ha descrito que la sobreexpresión de securina en células de ratón induce la expresión del oncogén c-myc así como la secreción del factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) y del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), ambos asociados estrechamente a la proliferación celular y a procesos angiogénicos (Zhang et al., 1999a; Heaney et al., 2002; Hamid et al., 2005). En un estudio llevado a cabo con muestras correspondientes a metástasis provenientes de distintos tipos de adenocarcinomas, y encaminado a determinar la existencia de genes específicos asociadas a metástasis, se detalla la existencia de 17 genes cuya expresión o represión génica está asociada con la capacidad de la célula tumoral para metastatizar. Uno de los genes seleccionados es precisamente pttg1/securina (Ramaswamy et al., 2003), consolidándose así su participación en procesos tumorigénicos. Las líneas de investigación de la presente Tesis son las siguientes: 1. Estudio de los cambios de expresión génica derivados de la sobreexpresión de PTTG1 en un sistema no tumoral. 2. Análisis funcional de la inducción del gen dlk1 por PTTG1. 3. Estudio de la localización subcelular de PTTG1 y de sus homólogos PTTG2 y PTTG3 en células humanas tumorales y no tumorales. 4. Estudio del efecto del silenciamiento en la célula de PTTG1 y de sus homólogos PTTG2 y PTTG3.