Regulación de la morfología nuclear por las GTPasas Rho

Abstract

La superfamilia de GTPasas Ras es una familia de proteínas que regulan procesos biológicos muy importantes como la proliferación, la diferenciación y la apoptosis entre muchos. Dentro de esta familia de GTPasas se encuentran las GTPasas Rho. Entre las GTPasas Rho más estudiadas se encuentran Rac1, RhoA y Cdc42. Destacan entre otros aspectos por su papel como reguladoras del citoesqueleto, tanto de actina como los microtúbulos. Es por esta razón por lo que son proteínas estrechamente ligadas a migración celular y por ello a metástasis. Durante la migración celular, una de las limitaciones que tiene una célula es el tamaño de poro a través del cual puede pasar. Esta limitación viene dada por el tamaño del núcleo. Por ello, una mayor plasticidad nuclear puede favorecer una mayor migración celular. Se sabe que la morfología nuclear se determina en parte a través del citoesqueleto, que está en contacto con el nucleoesqueleto a través del complejo LINC. Sin embargo, a pesar de ser las RhoGTPasas unas reguladoras importantes del citoesqueleto, apenas hay estudios que relacionen estas proteínas con la morfología del núcleo. Tras un exhaustivo análisis en varias líneas celulares se verificó que las GTPasas Rac1, RhoA y Cdc42 eran capaces de modificar la morfología nuclear, sobre todo la proteína Rac1. Posteriormente se llevaron a cabo una serie de experimentos que permitieron concluir que dicha influencia sobre el núcleo era debida a una cooperación entre el citoesqueleto de actina (que regula contractilidad) y los microtúbulos. El efector a través del cual regulan la contractilidad actina-miosina está aún por determinar, pero es a través de PAK1 que Rac1 regula los microtúbulos para iniciar el cambio morfológico. Mediante el uso de un modelo animal, el modelo de embrión de pollo, se pudo establecer que asociado al cambio morfológico nuclear inducido por Rac1 se encontraba una mayor intravasación de las células tumorales. Esta mayor intravasación se ve mermada si se fuerza la ruptura del complejo LINC, demostrando así que es a través del complejo que se están ejerciendo estos cambios. A pesar de existir una mayor intravasación, no se asocia ésta a una mayor colonización en otros órganos, dando a entender que Rac1 sólo aporta ventajas invasivas a la hora de intravasar, pero no extravasar. Por tanto, con el trabajo de esta tesis podemos concluir que las RhoGTPasas y sobre todo Rac1 inducen un cambio morfológico nuclear en las células que facilita su intravasación. Este cambio lo ejercen a través del citoesqueleto y la conexión de éste con el complejo LINC.