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Invitar a revisión por pares abierta
Título

Transporte y acción de las hormonas tiroideas en cerebro de ratón: interrleación entre MCT8 y LAT2

AutorNúñez, Bárbara CSIC
DirectorBernal, Juan CSIC ORCID
Fecha de publicación2013
EditorUniversidad Autónoma de Madrid
Resumen[ES]: Las hormonas tiroideas (HT) juegan un papel indispensable durante el desarrollo regulando múltiples procesos biológicos. La importancia de transportadores específicos que facilitan la entrada de las HT al interior celular ha quedado demostrada con el descubrimiento de mutaciones en el transportador MCT8. La deficiencia de MCT8 en humanos causa un síndrome endocrino con afectación neurológica ligado al cromosoma X denominado síndrome de Allan-Herndon-Dudley. Las graves alteraciones neurológicas podrían deberse a un aporte insuficiente de T3 a las neuronas durante periodos críticos del desarrollo. Para el estudio de la fisiopatología del síndrome se han creado ratones deficientes de Mct8. Estos ratones muestran el perfil de HT circulantes típico de la enfermedad pero curiosamente, no presentan alteraciones neurológicas. Los ratones poseen mecanismos compensadores que evitan la aparición de un fenotipo de hipotiroidismo cerebral. Se cree que la presencia de transportadores alternativos a Mct8 en ratones que suplan su función y que no estén presentes en humanos podrían ser los responsables de la diferencia de fenotipo. El transportador de aminoácidos Lat2 con capacidad de transportar T3 y T4 se ha propuesto como posible transportador alternativo a Mct8. En humanos la presencia de este transportador durante el desarrollo fetal queda restringida a la microglia, mientras que en ratones se expresa fuertemente en neuronas en desarrollo. Esta diferencia podría permitir la entrada de T3 en las neuronas de ratón durante periodos críticos del desarrollo en ausencia de Mct8, mientras que los humanos serían más dependientes del aporte de T3 a través de MCT8. En busca de un modelo de ratón que reprodujera la enfermad también en sus trastornos neurológicos hemos generado ratones dobles knock-out de Mct8/Lat2. Los ratones adultos dobles knock-out de Mct8/Lat2 no muestran hipotiroidismo cerebral ni alteraciones neurológicas debidas a un aporte de HT insuficiente. Sin embargo, el transportador Lat2 tiene especial importancia en el aporte de HT al cerebro durante la edad perinatal, comportándose como transportador alternativo a Mct8 durante los primeros días de vida. Sorprendentemente, la deficiencia de Mct8 en animales de edad perinatal causa un estado de hipertiroidismo cerebral.
[EN]: Thyroid hormones (TH) play an essential role during development controlling multiple biological processes. The importance of the specific transporters which facilitate the uptake of TH into the cells was demonstrated with the finding of mutations in the MCT8 transporter. In humans, deficiency of MCT8 causes an X-linked endocrine syndrome with neurological impairment denominated Allan-Herndon-Dudley syndrome. The serious neurological symptoms might be due to an insufficient T3 supply into neurons during critical periods of the development. To study the pathophysiology of the syndrome Mct8-deficient mice were generated. These mice show the typical circulating TH profile of the illness but curiously, they do not present neurological alterations. Mice have compensatory mechanisms to avoid a cerebral hypothyroidism phenotype. It is thought that the presence of alternative transporters to Mct8 in mice which can supply its function and not present in humans might be responsible for the different phenotype. The amino acid transporter Lat2 with capacity to transport T3 and T4 has been proposed as a possible alternative transporter to Mct8. In humans the presence of this transporter during fetal development is restricted to microglia, while in mice it is highly expressed in developing neurons. This difference could allow T3 uptake into the mouse neurons during critical developmental periods when Mct8 is absent, while the humans would rely heavily on T3 supply through MCT8. In search of a mouse model to reproduce also the neurological disorders of the illness we have generated a double Mct8/Lat2 knock-out mice. Adult Mct8/Lat2 knock-out mice neither show cerebral hypothyroidism nor neurological impairment due to an insufficient TH supply. However, Lat2 transporter has special relevance in the transport of TH into the brain during perinatal stage. Lat2 behaves like alternative transporter to Mct8 throughout the first days of life. Surprisingly, deficiency of Mct8 causes a relative cerebral hyperthyroidism stage in perinatal animals.
DescripciónMemoria presentada por la licenciada en Ciencias Biológicas Bárbara Núñez Fernández para optar al grado de Doctor por la Universidad Autónoma de Madrid, y realizada en el Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols" (CSIC-IIBM).
URIhttp://hdl.handle.net/10261/126068
Aparece en las colecciones: (IIBM) Tesis




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