Papel de COX-2 en la fisiopatología cardíaca

Abstract

La ciclooxigenasa (COX) es el enzima que cataliza el paso limitante en la síntesis de prostanoides. Las prostaglandinas juegan un papel importante en numerosos procesos biológicos como la agregación plaquetaria, mantenimiento de la mucosa gástrica, reproducción, etc. y también en procesos patológicos como la inflamación y el cáncer. COX-2 se expresa en el miocardio isquémico y en la miocardiopatía dilatada, pero no en un corazón sano. Para aclarar el papel de COX-2 en el corazón, hemos desarrollado ratones transgénicos que expresan constitutivamente en cardiomiocitos la enzima funcional humana bajo el control del promotor de la cadena pesada de la alpha-miosina. Estos animales están protegidos contra la isquemia/reperfusión (I/R) en corazón, con un aumento de la recuperación funcional y una disminución de la necrosis celular. Para profundizar en el fenotipo de nuestro modelo animal, se llevó a cabo el análisis diferencial del proteoma de los cardiomiocitos y mitocondrias aisladas, identificando una serie de proteínas reguladas de manera diferencial por la sobreexpresión de COX-2. Hemos agrupado estas proteínas de acuerdo a su función biológica y hemos observado que muchas de ellas son proteínas mitocondriales. Nuestros resultados han mostrado un incremento en la expresión específica del complejo IV de la cadena respiratoria. Esto se correlaciona con una mayor actividad catalítica de la citocromo c oxidasa (CcO) medida por métodos independientes (enzimología y el espectro del citocromo Aa3). Estos datos evidencian un nuevo vínculo entre la COX-2 y las mitocondrias lo que podría explicar el efecto protector de la sobreexpresión de COX-2 frente a la lesión por I/R. En esta tesis, se analizó la función mitocondrial en modelos animales y celulares de sobreexpresión de COX-2 para dilucidar el mecanismo molecular que regula la función mitocondrial dependiente de prostaglandinas y, de este modo, saber cómo ejercen un efecto cardioprotector.