Efecto de los inmunosupresores CsA y FK506 sobre vías de señalización intracelular y expresión génica en el endotelio

Abstract

[EN]The primary action of CsA and FK506 is to block the expression of lymphokines produced by T-cells. Damage to the vascular endothelium is one of their most well known side effects. Little is known about the molecular changes in signal transduction and gene expression induced by CsA on the endothelium. A CsA calcidependent up-regulation of eNOS mRNA was detected in bovine aortic endothelial cells. A similar result was observed with FK506. CsA appears to increase eNOS mRNA mainly by increasing the rate of transcription. Since CsA and FK506 induce an increase in reactive oxygen species in the bovine endothelium, a role of peroxynitrite in the vascular damage by immunosuppressants should be ruled out. An implication of calcineurin and NF-AT in this toxic effect remains to be shown. A molecular description of the immunosuppressants associated toxic mechanisms should be helpful in the design of new immunosuppressive molecules.

[ES]CsA y FK506, después de unirse a su correspondiente inmunofilina citosólica, inhiben la calcineurina y con ello la traslocación de NF-AT al núcleo. Este paso temprano en la activación del linfocito T es importante para la activación de la transcripción de genes que codifican citoquinas involucradas en la respuesta inmunológica. En la regulación transcripcional mediada por NF-AT suele participar AP-1. Además del efecto inmunosupresor, uno de los efectos tóxicos de estos fármacos es el daño sobre el endotelio vascular. Estudios in vivo e in vitro demuestran que la CsA modifica la regulación de algunas sustancias vasomotoras. Concretamente la CsA aumenta la producción de NO en el endotelio de aorta bovina. El aumento de la síntesis del NO puede tener un componente de regulación a nivel transcripcional. En el promotor del gen eNOS humano existen dos sitios putativos AP-1 y un sitio putativo NF-AT. La asociación del NO con radicales libres del oxígeno, que también son estimulados por la CsA en el endotelio de aorta bovina, podría dar lugar a la formación de especies reactivas con mayor capacidad de daño vascular, como sería la formación de peroxinitritos. Sólo un preciso conocimiento de los mecanismos moleculares por los que actúan los fármacos inmunosupresores, tanto en su acción inmunosupresora como en sus efectos tóxicos, permitirá un posterior desarrollo de nuevas moléculas con mejor resultado terapéutico.